179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
7 179621 8 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eldesztilláljuk. így 5,5 g (81%) üvegszerű szabad savat kapunk. e) transz-4-(N-Metil-karb amoiloxi)-L-prolin előállítása 2,7 g (0,0084 mól) transz-N-fbenziloxi-karbonilM-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 100 ml metanohvíz (2 : 1) eleggyel készült oldatához 1 g 5%-os palládiumos szén katalizátort és hidrogént adunk, majd Parr hidrogénezőben 6 órán át rázatjuk. A katalizátort nitrogéngáz alatt kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket bepároljuk, a végén 13-26 Pa (0,1-0,2 Hgmm) nyomáson. így 1,5 g (96%) maradékot kapunk, amely lassan szürkés szilárd anyaggá kristályosodik. A transz-4-CN-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 213-215 °C-on fokozatosan megbámulva és zsugorodva bomlás közben olvad. [ck]i)6 = -12°, c = 0,25, etanoljmetanol (1 : 3). f) transz-1 -(D-3-Acetiltio-2-metil- 1-oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása 2,9 g (0,0154 mól) transz-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 45 ml vízzel készült oldatát lehűtjük 5 °C-ra, és keverés közben apránként addig adunk hozzá szilárd nátrium-karbonátot, amíg a pH 8,5 lesz (körülbelül 0,4 g szükséges). Utána folytonos keverés és hűtés közben pipettával hozzáadagoljuk 3,1 g (0,017 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propanoil-klorid 4 ml éterrel készült oldatát, közben a pH-t 7,0-8,0 között tartjuk cseppenként adagolt 25 (sül y/tf)%-os nátrium-karbonát oldattal. Körülbelül 10 perc elteltével a pH 8,1-8,3 körül stabilizálódik. (Körülbelül 14 ml nátrium-karbonát-oldat szükséges). A reakcióelegyet hűtés közben összesen 1,25 órát keverjük, utána az oldatot 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd 50 ml etil-acetátot rétegzünk fölé, kevertetjük, hűtjük, és 1:1 hígítású sósavoldattal óvatosan pH 2,0-re savanyítjuk, telítjük nátrium-kloriddal, és a rétegeket elváasztjuk. A vizes fázist további 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, a végén 26,6 Pa (0,2 Hgmm) nyomáson, így 5,3 g üvegszerű maradékot kapunk. Ezt feloldjuk 40 ml etil-acetátban, és 2,8 ml diciklohexil-amin 15 ml etil-acetáttal készült oldatával elegyítjük. Beoltás és dörzsölés után a kristályos transz-l-(D-3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-(diciklohexil-ammónium)-só kiválik. Éjszakán át hütjük, szűrjük, így 5,8 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 187—189 °C (183 °C-nál zsugorodik). [°]d6 " -64° (c = 1, metanol). Az anyagot ezt követően 15 ml metanolból 100 ml éterrel kicsapva átkristályosítjuk. így 4,5 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 190-192 °C. [“Id0 = -67° (c = 1, metanol). \ diciklohexil-ammónium-sót szabad savvá alakítjuk 50 ml etil-acetátban szuszpendálva, és hűtés és keverés közben 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítve. A két tiszta réteget elválasztjuk, a vizes fázist még 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eldesztilláljuk. így 2,8 g (55%) transz-1 -(D-3-acetiltio-2-metil-1 -oxo-propil)4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint kapunk nedvszívó habszerű maradékként. 2. példa transz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4- -(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása Argont buborékoltatunk át 6 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat és 4 ml víz hideg elegyén 10 percig. Az így kapott oldatot utána hűtés közben argongáz alatt hozzáadjuk az 1. példa termékéhez, és az elegyet jeges fürdőben addig keverjük, amíg halvány sárga oldatot kapunk. (Körülbelül 3 perc.) Az argongáz alatt végzett keverést szobahőmérsékleten összesen 2 órán át folytatjuk, majd az oldatot 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. (Ezt és az ezt követő műveleteket, amennyire lehetséges, argonatmoszférában végezzük.) A vizes réteget lehűtjük, 20 ml etil-acetátot rétegzünk fölé, és keverés közben apránként körülbelül 13 ml 1:1 hígítású sósavoldattal megsavanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist még 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így ragacsos habszerű any ágként transz-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin marad vissza. Ezt éter alatt eldörzsöljük, és a lepárlást megismételjük, végül 13—26 Pa (0,1—0,2 Hgmm) nyomáson, így 2,2 g (90%) terméket kapunk, színtelen, kissé higroszkópos, amorf, szilárd anyagként. Olvadáspont: 54-57 °C (zsugorodás 45 °C-on). Md6 = -53° (c = 1, etanol). 3. példa cisz-l-(D-3-Acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4--(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin a) N-ÍBenz.iloxi-karbonill-cisz-4-hidroxi-L-prolin-metil-észter előállítása 6,5 g (0,024 mól) N-(benziloxi-karbonil)-dsz-4- -hidroxi-L-prolint [J. A. C. S. 79, 189 (1957)] oldunk 65 ml metanolban, és keverés közben 0,65 ml tömény kénsavval elegyítjük. Szobahőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük, majd az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk, és a kapott 13 g olajos maradékot 70 ml éterben oldjuk, és 35 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A mosófolyadékot 35 ml éterrel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az étert eldesztilláljuk. így 6,5 g (95%) terméket kapunk halványsárga viszkózus olajként. [“]dS = -24® (c = 1, kloroform). b) cisz-N-(Benziloxi-karbonil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-metil-észter 5,4 g (0,019 mól) N-fbenziloxi-karboniD-cisz-4- -hidroxi-L-prolin-metil-észter 120 ml acetonitrillel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
