179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
11 179610 12 A (VII) általános képletű anilino-pirazolkarbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű nitrovegyületet, ahol R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadott, redukálunk. A nitrovegyületek redukálását szokásos módszerekkel, például nátriumditionittal, hidrazinhidráttal és Raney-nikkellel vagy hidrogénnel katalizátorok, így Raney-nikkel vagy szénre felvitt palládium jelenlétében, nyomás nélkül, vagy emelt nyomáson, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, szokásos oldószerekben, így vízben, alkoholokban, éterekben vagy jégecetben, adott esetben ásványisav, például hidrogénklorid vagy perklórsav jelenlétében végezzük. A (VII) általános képletű anilino-pirazolkarbonsavat (X = -OH) a megfelelő (VII) általános képletű karbonsavszármazékokból [X = -O-R9 vagy -N/R10/R'1 ] hidrolízissel kapjuk savas vagy lúgos közegben önmagában ismert módszerek segítségével. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket (X = -OH) a megfelelő (VIII) általános képletű észterek vagy amidok [X = —0—R9, illetve —N/R1 °/R' 1 ] hidrolízisével szokásos körülmények között kapjuk savas vagy lúgos közegben. A (VIII) általános képletű észtereket vagy amidokat [X = — 0—R9, illetve —N/R10/RM] ezzel szemben a (VIII) általános képletű savakból (X = -OH) állítjuk elő szokásos módon, például a savat savhalogeniddé alakítjuk és ezt R9—OH általános képletű vegyülettel, például megfelelő alkohollal vagy fenollal, illetve megfelelő alkoholáttal vagy fenoláttal, vagy valamely HN/R10 /Rn általános képletű aminnal reagál tatjuk. A (VIII) általános képletű észtereket, különösen az alkilésztereket, illetve a (VIII) általános képletű amidokat [X=—0—R9, illetve —N/R^/R11] úgy állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű amino-pirazol-karbonsavésztereket, illetve (IX) általános képletű amino-pirazol-karbonsavamidokat [X = -O-R9, illetve —N/R10 /R11 ] o-halogén-nitrobenzolokkal, például o-bróm-nitrobenzollal, rézkatalizátorok hozzáadása közben vagy o-klór-nitrobenzollal, előnyösen o-fluor-nitrobenzollal, vagy o-klór-nitrobenzolból és o-fluor-nitrobenzolból álló eleggyel (amelyet o-klór-nitrobenzol és káliumfluorid reakciójából kapunk), valamely protoneltávolító szer, például nátriumhidrid, káliumkarbonát vagy tercier amin, hozzáadása mellett reagáltatunk. A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyületeket szokásos módon redukálunk. A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő, irodalomban leírt vagy analóg módszerekkel állítjuk elő nemnitrált pirazolkarbonsavszármazékokból nitrálással, nitrileknek adott esetben észterekké vagy amidokká történő átalakításával. N-en helyettesítetlen, (X) általános képletnek megfelelő karboxamidokat a megfelelő nitrilek redukciójával kapunk, amelyek az irodalomban leírt eljárások szerint a megfelelő 5-halogén-pirazolokból és cianidokból állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítására alkalmas eljárások például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: H. A. De Wald és munkatársai., J. Med. Chem. 16, 1346 (1973); 3,657.271 és 3,939.161 számú amerikai szabadalmi leírások; C. Musante Gazz. Chim. ital. 75, 121-136 (1945); C. A. Rojahn, Bér. Dt. Chem. Ges. 59, 607-611 (1926); L. B. Townsend és munkatársai., J. Org. Chem. 39, 2023-2027 (1974); 2,250.316 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és a 3,553.209 számú amerikai szabadalmi leírás. Az (Ix) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő (IIX), illetve (IIIX) kiindulási vegyületeket alkalmazunk. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak. A példákban Op. az olvadáspont, Fp. a forráspont és „bomlik” bomlás közbeni' olvadás jelölésére szolgál. 1. példa 3,5 g 4-klóracetil-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on-vegyületet, 8,1 g metilpiperazint és 50 ml toluolt 2 óra hosszat 80 °C-on melegítünk keverés közben. Ezután 60 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk az elegyhez, a rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist toluollal még többször kirázzuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropanollal keverjük, az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 4,0 g maradékot úgy tisztítjuk, hogy dietiléterrel együtt keverjük és toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,2 g 1,3-dimetil-4-[(4- -metil-piperazin-l-il)- acetil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b][l,5] benzodiazepin-10-on-vegyületet kapunk. Op.: 186-188 °C. 2. példa 15,0 g 4-klóracetil-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidropirazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on-vegyületet, 21 g N-metil-piperazint és 70 ml dioxánt 1 óra hosszat 80 °C-on keverünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már 20 perc után teljes átalakulást mutat. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 150 ml izopropanolt és 40 ml vizet adunk, majd 25 ml tömény sósavat csepegtetünk az elegyhez és az egészet jeges fürdőben hűtjük. Ily módon 1,3-dimetil4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirazolo[4,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on-dihidrokloridot kapunk N-metil-piperazin-hidrokloriddal elegyedve. A hidrokloridokat vízben és kloroformban feloldjuk, az oldat pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8,2-re állítjuk és a vizes fázist alaposan kirázzuk kloroformmal. A szerves oldatot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Dy módon 17,6 g l,3-dimetil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)- acetil]-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-b][l,5] benzodiazepin-10-on-vegyületet kapunk. Op.: 186-188 °C (toluolból). Dihidroklorid: Op.: 222-224 °C (bomlik). Hemifumarát: op.: 257-258 °C (bomlik.). Szukcinát: op. 172-174 °C. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
