179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 179598 16 megadott sorrendben. A kapott elegyet 20 °C-on 1,5 órán át keverjük és a reakcióelegyet 200 ml naíriumklorid oldat és 40 ml diklórmeián elegyére öntjük. Az elegy pH értekét 6,5-re állítjuk be és a vizes léteget elkülönítjük. A réteget diklórmetánnal mossuk és háromszor 50 ml 3 : 1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz extraktumot csökkentett nyomáson koncentráljuk és a koncentrátumhoz étert adunk. Az eljárással 6,22 g 7/3-[ D-5-( 2-karboxibenzamido )-5-karboxivaleramido]-3- (2-karboxibenzoiloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640 cm'1. NMR spektrum (6, d6 -DMSO): 1,40-2,40 (6H, m), 2,62 (2H, ABq, J = 8 Hz), 4,35 (1H, m), 5,09 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 UH, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,30-7,9 (8H, m), 8,53(1 H, d, J = 8 Hz), 8,82 (1H, d, J =8 Hz). 1. Referenciapélda 48 ml vízben elszuszpendálunk 7,33 g 7|3-amino-3- -(2-karboxibenzoiloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat és 0—3 °C-on 19,5 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá kis adagokban vigyázva, hogy a pH érték ne haladja meg a 8,5-öt. Ezután 3,65 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz, majd 5,0 g D-a-szulfofenilacetilklorid 8,8 ml etilacetáttal készült oldatát csepegtetjük hozzá 0-5 °C-on ! óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakciót 0-5 °C-on 20 percen keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegy pH értékét 5,5-re állítjuk be és az elegyet elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, gázmentesítjük, és miután meggyó'ződtünk róla, hogy a pH érték 5,5 és 6,5 között van, 800 ml etanolt adunk hozzá 1 órás időtartam alatt. Ezután az elegyet 30 percen át keverjük, majd 5 °C alá hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 : 1 arányú etanol : víz eleggyel, majd etanollal mossuk, végül szárítjuk. Az eljárás 11,6 g 7(5-(D-a-szuIfofenilacetamido)-3- (2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav trinátriumsót eredményez. ÍR spektrum (KBr): 3350, 1868, 1735, 1670. 1610 cm'1. NMR spektrum (5, D20): 3,44 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,00 (2H, ABq, J = 17 Hz), 5.06 (1H, d. J = 5 Hz), 5,08 (ÍH, s), 5,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,3—7,9 (9H, m). 2. Referenciapélda 48 ml vízben elszuszpendálunk 6,09 g 7/3-amino-3-( 2-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 0—3 °C hőmérsékieten 10,4 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá kis adagokban vigyázva, hogy a pH érték ne emelkedjen 8,5 fölé. Ezután 3,65 g nátriumlúdrogénkarbonát hozzáadását követően 5,0 g D-a-szulfofenilacetilklorid 8,8 ml etilacetáttal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez 0-5 °C hőmérsékleten 1 órai időtartam alatt. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 0—5 °C-on 20 percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy pH értékét 5,5-re állítjuk be, és elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, gázmentesítjük, majd miután meggyó'ződtünk arról, hogy a pH érték 5,5 és 6,5 között van, 800 ml etanolt adunk a körülbelül 80 ml térfogatú vizes oldathoz. Ezt követően az elegyet 30 percen át keverjük, majd 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10:1 arányú etanol : víz eleggyel és etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 8,8 g 7j8-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-(3- -oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3300, 1763, 1740. 1680, 1610, 1215, 1047 cm'1. O II NMR spektrum (5, D:Ol: 2,27 (3H, s,-CCH3), 3,29 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-C.H2). 4,84 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CHi), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, s, —CH—), 5,70 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 1 I SO-, Na 7,25-7,80 (5H, m). 3. Referenciapélda 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 7ß-amino-3-(3- -oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 2,60 g 5-merkapto-l-[2-(N.N-dimetilamino)-etilj-lH-tetrazolt és a kapott oldatot 60 percen át 55 °C-on keveijük. Lehűtés után 15 ml acetont adunk hozzá és felvisszük 10 g aktív alumíniumoxid oszlopra, melyet 30 ml 1 :1 arányú víz-aceton eleggyel mosunk. A mosófolyadékokat összegyűjtjük, egyesítjük az eluátumokkal, majd az acetont csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradék oldathoz 6,0 ml savciklusban levő Amberlite ÍR—120 ioncserélő gyantát adunk és az elegyet jéghűtés mellett 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet kondenzáljuk. A kondenzátumot körülbelül 30-szoros térfogatú etanolba csepegtetjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. 3,28 g 7j3-amino-3-/l-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]-lH-tetrazol-5-il/-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3450, 1780, 1620, 1540 cm'1. NMR spektrum (S, D20): 3,07 (6H, s), 3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6 Hz), 4,25 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,8-5,2 (4H, m). 4. Referenciapélda 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 1 ml vízben feloldunk 314 mg 7/3-amino-3-(3-oxobutiriloxi>metil-cef-3-em-4-karbonsavat és a kapott oldathoz hozzáadunk 185 mg izonikotinamidot, valamint 1,0 g káliumjodidot. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 55 °C-on keverjük, majd keverés közben 20 ml etanolt adunk hozzá és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd etanollal mossuk. Szobalev^gőn végzett szárítás után a kapott barna port feloldjuk r 10 15 2ú 25 50 35 40 45 50 55 60 65 8
