179598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
179598 4 bejelentésben olyan eljárást írnak le, amely szerint a 3-hidroximetil-cefalosporin vegyületeket azoliddel O-acilezik. Ezek az eljárások azonban nem gazdaságosak, mivel csak alacsony kitermelést tesznek lehetővé és/vagy körülményes, hosszantartó eljárásokat igényelnek és/vagy drága reagensek felhasználását teszik szükségessé. Így például a 3-hidroximetil-cefalosporin vegyületek észterezése nem hajtható végre szokásos észterezési eljárásokkal, mert ezek során a kettős kötés átrendeződése vagy a laktonizáció a domináns reakció. Lehetőség van ugyan bizonyos, korlátozott számú csoportok, például metil-, etil-, difenilmetil-, benzilcsoport bevitelére, diazovegyületek, így diazometán, diazoetán, difenil-diazometán segítségével, azonban a kapott vegyület deészterezése a 3- acilezés után nehezen hajtható végre bizonyos mellékreakciók, így a ß-laktäm gyűrű felhasadása vagy a kettős kötés eltolódása nélkül. Ugyanakkor, az a reakció, amellyel egy cefalosporín vegyület 3-acetoximetil-csoportját egy nukleofil reagenssel helyettesítjük, együtt jár a kiindulási anyag, köztitermék és a végtermék egyidejű elbomlásával és egy meglehetősen elnyújtott reakcióidővel, így a kapott kitermelés alacsony [A. B. Taylor, J. Chem. Soc., 7020 (1965)]. Kívánatos volt tehát egy olyan származékot találni, amely az acetoxicsoportnál készségesebben szubsztituálható csoportot tartalmaz. A felsorolt problémák megoldása érdekében alapos kutatómunkát végeztünk, amelynek során előállítottuk az (1) általános képletű vegyületeket, ahol W és ezen belül X és X’ a korábban megadott jelentésű, továbbá azt találtuk, hogy ezek a vegyületek és sóik rendkívül könnyen szubsztituálhatók nukleofil reagensekkel. A találmány alapgondolatát ezek a felismerések képezik. Az (1) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületekben az R1 csoport lehet például fenacetil-, fenoxiacetil-, 5-amino-5-karboxivaleril-csoport, ahol az amino és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek, vagy bármely olyan csoport, amely penicillin- vagy cefalosporin-vegyületek 6- vagy 7-helyzetében található. így például az R1 csoport lehet alifás acilcsoport, így formil-, acetil-, propionil-, butiril-. ciklohexilkarbonil-, cikloheptilkarbonil-, ciklopentilaceti!-. ciklohexadienil-acetil-csoport; aromás acilcsoport. így benzoil-, p-nitro-benzoil-, toluoil-, naftoilcsoport, mono-szubsztituált alifás acilcsoport, így például 2-tienil-acetil-, cianoacetil-, acetoacetil-, 4-klór-3-oxobutiril-, 4- bróm-3-oxobutiril-, klóracetil-, brómacetil-, 4-metiltio-3-oxobutiril-, 4-karbamoil-metiltio-3-oxobutiril-, a-fenoxi-propionil-a-fénoxi-butiril-, ' tetrazolil-tioacetil-, tetrazolil-acetil-, p-nitro-fenilacetil-, (2-piridiloxi)-acetil-, (2-oxo-4-tiazolin-4-il)-acetil-,(2-imino4-tiazolin-4-il)-acetil-,(2-tioxo-4-tiazolin-4-il)-acetil-,4-piridil-tioacetil-, (3-szidnon)-acetil-, 1-pirazolil-acetil-, 2-furil-acetil-, (2-oxo-3-metil-piridazinil)-tioacetil-, (2-amino- metil-feníl)-acetíl-, (2-amino-metil-ciklohexenil)-acetil-csoport; di-szubsztituált alifás acilcsoport, úgy mint a-karboxi-fenil-acetil-, mandelil-. a-szulfofenil- acetil-, a-szulfo-(p-amino-fenil)-acetil-, fenilglicil-, (4-hidroxi-fenil)glicil-, (4-metiltiofenil)-glicil-, (4-metoxi-fenilj-glicil-. (4-metán-szulfmil-fenil)-glicil-, (3-metán-szulfonamido-feníl)-glicil-, 1-ciklohexenil-glicil-. 3 tienil-glicil-, furil-glicil-, ciklohexadienil-glicil-, (3,4-dihidroxi-fenil )-glicil-csoport ; 5 -metil-3-fenil4-izoxazolil-karbonil-csoport; 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-4- -izoxazolil-karbonil-csoport. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a felsorolt csoportok csupán szemléltető jellegűek és nem terjednek ki valamennyi acilcsoportra, amely a találmány szerinti eljárás során előfordulhat. Az előnyös acilcsoportok az R4R5— CHCO- általános képlettel szemléltethetők, ahol R4 jelentése például acetil-, halogén-acetil-, fenil-p-hidroxi-fenil-, tienil-, 2-imino4-tiazolin4-il-, 2- -oxo-4-tiazolin4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxi-pro pilcsoport ; R5 például hidrogénatomot, szulfo-, amino- vagy hidroxilcsoportot képvisel. Meg kell jegyezni, hogy valamennyi funkcionális csoport, azaz amino- és/vagy karboxilcsoport az ilyen acilcsoportokon belül alkalmasan helyettesitve lehet. Az aminocsoportok alkalmas helyettesítői például az aromás acilcsoportok, így ftaloil-, benzoil-, p-nitro-benzoil-, toluoil-, naftoil-, p-terc-butíl-benzoil-, pterc-butil-benzolszulfonil-, fenilacetil-, benzolszulfonil-, fenoxiacetil-. toluolszulfonil-, klór-benzoilcsoport; alifás acilcsoportok, így acetil-, valeril-, kapni-, n-dekanoil-, akriloil-, pivaloil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klór-acetil-csoport; észterezett karboxilcsoportok, úgy mint terc-butoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izoborniloxi-karbonil-, feniloxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 0-metil-szulfonil-etoxi-karbonil-csoport; karbamoilcsoportok, így metil-karbamoil-. fenil-karbamoil-, naftilkarbamoilcsoport; a megfelelő tiokarbamoilcsoportok; 2-metoxi-karbonil-l-metil-vinilcsoport. Az acilcsoportok karboxilcsoportjának és a cefem gyűrű 4-karboxil-csoportjának alkalmas védőcsoportjai például a következő csoportok: metil-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-1- -indanil-, fenacil-, fenil-, p-nitro-fenil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, /?-metil-szulfinil-etil-, metil-tiometil-, tritil-, ß’/Tß-triklör-etil-csoport, szililcsoportok, így trimetilszilil-, dimetilszilil-csoport. A II általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek, ahol W jelentése acetonilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy III általános képletű vegyüfetet. ahol R2 hidrogénatomot vagy acilcsoportot képvisel, diketénnel reagáltatunk. A diketén acetonnal, acetofenonnal vagy hasonló vegyületekkel alkotott adduktum formájában is alkalmazható. Ekvimoláris reakcióról van szó. ami azt jelenti, hogy a kívánt reakció egy (III) általános képletű vegyület és a diketén ekvimoláris mennyiségeinek reagáltatásával végrehajtható. Annak érdekében, hogy a diketén esetleges elromlásából eredő veszteséget pótoljuk, ami víz vagy alkohol jelenlétében végbemegy, a diketént feleslegben is alkalmazhatjuk. A reakció rendesen sikeresen elvégezhető úgy, hogy egy III általános képletű 3-hidroximetil-cefalosporin vegyületet a diketénnel alkalmas oldószerben, -30 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Alkalmas inert oldószer például a diklórmetán, kloroform, diklóretán, dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, acetonitril-, etilacetát, aceton, dioxán, éter, valamint a fel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
