179596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására

17

179596

18

7-[2-(2-Innno-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-iI)-tiometiI-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 5

0,75 g 7-[2-(2-imino-3-hidroxi4-tiazolin4-il)-acetamid]- 3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsavat, 0,21 g 2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-tiolt és 0,257 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 20 ml foszfát-pufferoldat- 10 ban és a kapott reakcióoldatot 15 órán keresztül keverjük 57 °C hőmérsékleten, Ezután a pH-t nátriumhidrogénkarbonát-oldattal beállítjuk 7.0-ra és polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-2, Rohm és Hass Co. termékét) kromatografáljuk és vízzel elő- 15 hívjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat

11. példa

összeöntjük és liofúizáljuk. így kapunk 0,185 g cím szerinti terméket.

IR-spektrum (káliumbromidban): 1765, 1605, 1550, 1385, 1355 cm’1.

NMR-spektrum (100 MHz, D20): 5: 2,78 (s, tiadiazol 2—CH3), 3,44 és 3,84 (ABq, J = 18Hz, 2-CHj-), 3,79 (s, -CH2CO-), 4,01 és 4,55 (ABq, J = 14.0 Hz, 3-CH2 —5.12 (d, J=4,5Hz, 6-H),

5,72 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 6,78 (s. tíazolin 5-H).

Elemanalízis a Cj 6H[ 5 N605 S4Na • H20 összegképlet alapján

számított:

C

= 35.55%,

H =3,17%,

N

= 15,55%.,

talált:

C

= 35,32%,

H =3,07%,

N

= 15,46%.

11. Táblázat

Minimális gátlási koncentráció (MGK) mcg/ml-ben, agar-hígításban

Baktériumtörzs

11. példa szerinti vegyület

Cephaloridine

Cefazolin

Escherichia coli NIHJ

0,05

6,25

1,56

Escherichia coli 0-111

1,56

3,13

1,56

Escherichia coli T-7

1,56

>100

>100

Klebsiella pneumoniae DT

0,05

3.13

1,56

Klebsiella pneumoniae GN 3835

0,20

50

12,5

Proteus vulgaris IFO 3988

0,10

6,25

3,13

Proteus mirabilis GN 4359

0,05

3,13

3,13

Proteus morganii IFO 3168

0,10

>100

>100

Proteus rettgeri 8 (TNO 336)

0,012

1,56

0,20

Proteus rettgeri GN 4733

0,10

>100

>100

Enterobacteriaceae cloacae IFO 12937

50

>100

>100

Citrobacter freundii GN 99

0,78

50

50

Citrobacter freundii GN 1706 *-----------------------------*-------------------------------------1,56

>100

>100

12. példa

7-[2-(2-Imino-3-hidroxi-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(l -metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-nátríumsó

10 g 7-(4-bróm-3-oxobutirilamido)-3-(l-meti!íetrazol-5-il)- tiometil-cef-3-em4-karbonsav és 0,376 g káliumrodanid keverék oldatát szobahőmérsékleten 2 50 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,14 g hidroxilamin-hídrokloridot. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül melegítjük, keverjük, majd hozzáadunk 20 ml etilacetátot és folytatjuk a keverést, amelynek hatására csapadék válik ki. A 55 csapadékot leszívatjuk és feloldjuk 0,5 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vizes oldatában. A kapott oldatot polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD—2, Rohm és Haas Co. terméke) kromatografáljuk és vízzel előhívjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakcióikat összeöntjük és liofilizáljuk. így kapjuk a cim szerinti vegyületet.

Kitermelés: 0,345 g.

IR-spektrum (káliumbromidban): 1765, 1675, 1605,1390,1355 cm'1. 65

NMR-spektrum (100 MHz, D20): Ô: 3,47 és 3,83 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-). 3,77 (s, -CH2CO-),

4,07 (s, tetrazol 1-CH3), 4,07 és 4,38 (ABq, J = 13 Hz, 3—CH2 -), 5,12 (d, J =4,5 Hz, 6-H), 5,70 (d, J = 4,5 Hz, 7-H), 6,72 (s, tiazolin 5—H).

NMR-spektrum (100 MHz, d6-DMSO):ó: 3,31 és 3,61 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2-), 3,56 (s, -CH2- CO—), 3,94 (s, tetrazol 1—CH3 ), 4,26 és 4.46 (ABq, J = 12 Hz, 3-CH2 -), 4,92 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,53 (dd, J 4,5 és 8 Hz, 7-H), 6.67 (s, tiazolin 5—H),

10,9 (d, J =8 Hz, —CONH—).

UV-spektrum Amax (vízben): e: 267 nm (1325 • ■ 104).

Elemanalízis a C] 5H15Ng05S3Na • 2H20 összegképlet alapján:

számított: C =33,21%, H =3,53%,

N =20,65%,

talált: C = 33,37%, H = 3,24%,

N =20,49%.

9