179586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-oximino- acetamidok-cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására
3 179586 4 tése szulfamil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy egy karboxil-csoportot védő észter-csoport alkohol-része. Az acilezést egy (V) általános képletű a-aril•a-oxiimino-ecetsavval vagy reakcióképes származékával végezzük, ahol R és Rí jelentése a fenti. Reakcióképes származékként például savkloridot, vegyes anhidridet vagy aktivált észtert alkalmazhatunk. Az acilezés során úgy is eljárhatunk, hogy az (V) általános képletű karbonsavat valamely reagens, például didklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében alkalmazzuk, feltéve, hogy a (II) átaláncs képletű vegyületben jelenlevő karboxil-csoport könnyen eltávolítható védőcsoporttal van ellátva. Védőcsoportként önmagukban ismert csoportokat alkalmazhatunk, így a benzhidril-, t-butil-, triklóretil-, benzil-, benziloxi-metil-, p-nitro-fenil-, p-metoxi-fenilvagy p-nitro-benzil-észtert állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű karbonsav hidroxil-csoportját is védőcsoporttal, például triklóracetil-csoporttal láthatjuk el [vesd össze: 2 204 060 számú NSZK-beli szabadalmi leírás]. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely ismert (IV) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R, Rj továbbá Y jelentése a fenti [vesd össze 2 223 375 számú NSZK-beli szabadalmi leírás] egy (III) általános képletű szubsztituált-tetrazol-tiollal re- ^tatunk, majd az adott esetben jelenlevő adócsoportokat eltávolítjuk. Az (V) általános képletű acilezőszerek vagy ismert anyagok, vagy pedig ismert módon állíthatók elő. A II általános képletű kiindulási vegyületeket 7- -amino-3-acetoxi-metil-cef-3- em-4-karbonsav és valamely III általános képletű szubsztituált tetrazol-tiol reakciójával állítjuk elő. Az X helyében szulfo-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil- vagy di(kisszénatomszámú alkil)-szulfamil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése a fenti, valamely N-alkil-ditiokarbamát, például 2-szulfo-etil-ditiokarbamin-savmetilészter vagy 3-(N-t-butil-szulfamoil-propil)-ditiokarbaminsav- metilészter vagy e vegyületek nátrium- vagy káliumsója és egy azid, például nátriumazid reakciójával állítjuk elő. Az N-alkil-ditiokarbamátokat valamely amino-alkánszulfonsavból, például 2-amino-etánszulfonsavból, vagy egy amino-(N-alkil)- vagy amino-(N,N-dialkil)-szulfonamidból, például 3-amino-propán-N-t- butil-szulfonamidból vagy megfelelő sójából kapjuk, széndiszulfiddal és egy alkilhalogeniddel, például metiljodiddal, bázis, így nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végzett reagáltatás segítségével. Az X helyében szulfamil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és n jelen tése a fenti, az N-alkil-csoport - amely amin-védőcsoportként is szolgál — eltávolításával állítjuk elő a megfelelő N-alkil-szulfamoil-alkil-tetrazol- 5-tiolból, célszerűen egy N-t-butil-szulfamoil-alkil-tetrazol-5-tiolból, például anizol és trifluorecetsav jelenlétében. A (III) általános képletű szulfamino-alkil-tetrazol-tiol vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő l-amino-alkil-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol vegyületeket kéntrioxid-trimetilamin- komplex vegyülettel reagáltatjuk, majd pedig a 2,4-dinitro-fenil- védőcsoportot eltávolítjuk. Az l-amino-alkil-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazolt 2,4-dinitro-fluor-benzol és 1-acetamido-alkil-tetrazol-5-tiol reakciójával állítjuk elő. Az 1-acetamido-alkil-tetrazol-5-tiolt valamely acetamido-alkil-ditiokarbamát, például 2-acetamido-etil-ditiokarbaminsav-metilészter és egy azid, így nátriumazid reakciójával nyerjük. Az acetamino-alkil-ditiokarbamátokat valamely N-amino-alkil-acetamidból, például N-(2-amino-etil)-acetamidból állítjuk elő széndiszulfiddal és egy alkilhalogeniddel, például metiljodiddal, bázis, így trietilamín jelenlétében. Amint arra már fentebb utaltunk, az (I) általános képletű vegyületek igen hatékony antibakteriális szerek Gram-negatív és Gram-pozitív organizmusokkal szemben. Különösen a Gram-negatív organizmusokkal szemben hatásosak. A furil-csoportot tartalmazó vegyületek különösen aktívak. Az 1. táblázatban feltüntettük néhány (I) általános képletű vegyület minimális gátló koncentrációját különböző organizmusokkal szemben, Mg/ml-ben kifejezve. A táblázatban ismert anyagok minimális gátló koncentrációját is megadtuk az összehasonlítás kedvéért. A vegyületek hatását in vivo is megvizsgáltuk egéren. Szubkután beadás esetén a C vegyület ED50 értéke 4,4 mg/kg volt Klebsiella pneumoniae 4200 mikroorganizmussal, és 25 mg;kg volt Escherichia coli 12 140 mikroorganizmussal szemben. Ugyenezekkel a mikroorganizmusokkal szemben a B vegyület EDS0 értéke 45 mg/kg illetve 43,5 mg/kg volt. Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat vagy észtereiket a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Előnyösen a befecskendezhető gyógyszerkészítményeket állítjuk elő. Ezek elkészítéséhez a vegyületek vízoldható sói a legalkalmasabbak, ezért célszerűen a nátrium- és káliumsókból készítjük a befecskendezhető gyógyszerkészítményeket. Az egységnyi dózis általában 50—500 mg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 20.4 g (0,20 mól) N-(2-amino-etil)-acetamid 200 ml 95%-os etanollal készített oldatához hozzáadunk 27,9 ml (0,20 mól) trietilamint és 12,0 ml (0,20 mól) széndiszulfidot. Az exoterm reakció következtében a reakcióelegy forrásba jön visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd 1,5 óra alatt környezeti hőmérsékletre hűl le. 28,4 g (0,20 mól) metiljodidot adunk hozzá, és ekkor ismét exoterm reakció játszódik le. 1,75 óra elteltével a reakdóelegyet szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 200 ml vízben oldjuk, és a vizes oldatot 2 x 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, nátriumtioszulfáttal összerázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 2-Acetamido-etil-ditiokarbaminsav-metilésztert kapunk. 38.4 g (0,198 mól) 2-acetamido-etil-ditiokarbaminsav-metilészter 100 ml 95%-os etanollal készített oldatához hozzáadunk 100 ml vízben oldott 13,5 g (0,208 mól) nátriumazidot. A reakdóelegyet 24 órán át for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
