179576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofenon-származékok előállítására
3 179576 4 képletű savakat - ahol Xl, X2 és m jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékait (III) általános képletű alkoholokkal — ahol n és Y jelentése a fenti — reagáltatjuk. Kívánt esetben a kapott termékeket savaddíciós sóikká alakítjuk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint kiindulási anyagokként (II’) általános képletű észter-vegyületeket használunk fel — ahol Xi, X2 és m jelentése a fenti, és „alk” 1-8 szénatomos alkil-cső portot jelent. Ez utóbbi esetben a (II’) általános képletű vegyületek átészterezését előnyösen lúgos reagens, így például egy lúgos hidrid-vegyület (például nátrium-hidrid), egy lúgos amid-vegyület (például nátriumvagy kálium-amid) vagy egy lúgos alkoholát-vegyület (például nátrium-etoxid) jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, 50 C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként (IV) általános képletű savkloridokat is felhasználhatunk - ahol X!, X2 és m jelentése a fenti. Egy különösen előnyös eljárásmód szerint a (IV’) általános képletű savkloridokat — ahol Xj hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, míg m értéke 1 vagy 5 - (III’) általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk - ahol ha Xt hidrogénatomot jelent, és m értéke 1, Y p-helyzetű klóratomot vagy m-helyzetű trifluormetil-csoportot jelent, vagy ha Xi metil-csoportot jelent, és m értéke 5, Y m-helyzetű trifluormetil-csoportot képvisel. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk. A kiindulási anyagokként felhasznált (II), (II’), (IV), illetve (IV) általános képletű vegyületek ismertek, és például a 2 085 638 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. A reagensként felhasznált (III), illetve (III’) általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek. E vegyületek előállítását a 2 141 526 sz. francia szabadalmi leírás közli. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai hatásokkal, elsősorban fájdalomcsillapító aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor gyakorlatilag nem toxikusak. Ennek megfelelően e vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerint előállítható új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban az izom-, ér- és idegfájdalmak, a fogfájás és a migrén csillapítására használhatók fel. Különösen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek a következő vegyületek: [3-(4-klór-benzoil)-2-metil-fenil]-ecetsav-2- {4-(3 -trifluormetil-fenil)-1 -piperazinil] -etilészter í3-(4-klór-benzoil)-2-metil-fenil)-hexánkarbonsav-2-[4-(3-trifluormetil-fenil)■ 1 - piperazinil ]-etil észter, [3-(4-klór-benzoil)-fenil]-ecetsav-2-[4-(4- -klór-fenil)-1 -piperazinilj-etilészter, és a felsorolt vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savakkal elsősorban sósavval képezett addíciós sói. Kiemelkedően előnyös gyógyászati hatással rendelkezik a [3-(4-klór-benzoil)-fenil]-ecetsav-2-[4-(trifluormetil-fenil> 1 -piperazinilj-etilészter, valamint e vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savakkal, elsősor ban sósavval alkotott addíciós sói. Az (I) általános képletű új vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg (bőrre vagy nyálkahártyára felvive) adagolható készítmények lehetnek. A találmány szerint előállítható új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk szilárd vagy folyékony gyógyászati készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, granulátumokká, kúpokká, injektálható készítményekké, kenőcsökké, krémekké, gélekké vagy aeroszolokká. A gyógyászati készítmények a gyógyhatású anyagon kívül önmagukban ismert és szokásosan alkalmazott segédanyagokat, így talkumot, arab gumit, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és/vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználandó mennyisége elsősorban az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és a beteg állapotától függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén a hatóanyagokat például napi 20 mg-tól 2 g-ig terjedő mennyiségben adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlálozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa [3-(4-Klór-benzoil)-2-metil-fenil]-ecetsav-2- (4-(3-trifluormetil-fenil)-l-piperazinil ]-etilészter-hidroklorid 6 g [3-(4-klór-benzoil)-2-metil-fenil-ecetsav- metilészter, 100 ml vízmentes toluol és 7,1 g (3-trifluormetil-fenil)-piperazinil-etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (a toluolt siliporit-tal töltött oszlopon keresztülvezetve juttatjuk vissza a reakcióelegybe). A reakcióelegyet lehűtjük, 100 mg 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk hozzá, és újabb 3 órán át a fenti körülmények között visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, néhány csepp ecetsavat adunk hozzá, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az éteres oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, és az oldatot vízzel alaposan mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a gumiszerű maradékot éterben felvesszük. A terméket hidrogén-kloridot tartalmazó alkohollal kicsapjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítószekrényben szárítjuk. 197 °C-on olvadó [3-(4-klór-benzoil)-2-metil-fenil]ecetsav-2- [4-(3-trífluormetil-fenil)-l-piperazinil]-etilészter-hidrokloridot kapunk. Hozam: 68%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
