179565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású amino-glükozid-származékok előállítására
13 179565 14 Kitermelés: 96 mg l-N-[(S)-4-benzil-amino-2-hidroxi-butil]- kanamicin-A Kromatogram: Rf = 0,36. A vékonyréteg-kromatográfiát szilikagél-lemezen végezzük, 4:1:2 arányú metanol : kloroform : : 17%-os ammónium-hidroxid oldószerelegy alkalmazásával végezzük. A foltok láthatóvá tételére a lemezeket szárítjuk, 5%-os ciklohexános terc-butil-hipoklorit oldattal bepermetezzük, a lemezeket 100 °C hőmérsékleten 10 percig szárítószekrényben szárítjuk, lehűtjük és kálium-jodidos keményítőoldattal bepermetezzük. Kanamicin-A Rf értéke 0,16. 6. példa Az 5. példa eljárása szerint előállított termékből 40 mg-ot 30 ml metanol, víz és jégecet egyenlő arányú elegyében oldjuk, és 4 atm nyomáson és 60 °C hőmérsékleten 30%-os palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldatot 8 óra után leszűrjük, bepároljuk és a maradékot Amberlite CG 50 ioncserélő gyantán az előzőek szerint kromatografáljuk. Kitermelés: 19 mg l-N-[(S)-4-amino-2-hidroxi-butilj- kanamicin-A. Azonos az összehasonlító mintával. 7. példa 8 5 mg 3,3”,6’-tri-N-formil-kanamicin-A, 40 mg 5-(S)-dihidroxi-metil- l,3-oxazolidin-2-on, 20 mg nátrium-ciano-bór-hidrid és 2 ml 50%-os vizes metanol oldatát 72 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 3 N sósavoldattal megsavanyítjuk, és 24 óra után Amberlite CG 50 ioncserélő gyantával töltött oszlopon, növekvő koncentrációjú vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluálva kromatografáljuk. Az elválasztott terméket 1 N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldatot semlegesítjük és az előzőek szerint kromatografáljuk. Kitermelés: 67 mg (elméleti 79%-a) l-N-[(S)-3-amino-2-hidroxi-propil]- kanamicin-A. Vékonyrétegkromatográfia szerint azonos az összehasonlító mintával Tömegspektrum C21H43N5 Oj 2 : számított M * 1 = = 558, mért m/e (tér-deszorpció) M + 1 = 558. 8. példa Az 5. példa eljárása szerint 2’,3,3”,6’-tetra-N-formil- kanamicin-B-ből kiindulva azonos módon állítható elő az l-N-[(S)-3-amino-2-hidroxi-propil]- kanamicin-B. Vékonyréteg-kromatogram: Rf = 0,53, 3 M nátrium-klorid-oldatban (kanamicin-B Rf = 0,85). 9. példa 0,45 g (0,8 mmól) 3,3”,6’-tri-N-formil-kanamicin-A-t 5 ml vízben oldunk, majd 0,28 g (2 mmól) 6-(S)-dihidroxi-metil-tetrahidro-l ,3-oxazin-2-ont és 0,28 g (4,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az oldatot 6 pH-ra savanyítjuk és 4 napig 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Amberlite CG 50 ioncserélő gyantán kromatografálva és 0,02 N ammónium-hidroxid-oldattal eluálva 0,25 g (elméleti 48%-a) l-N-[ 6-(S)-metilén-1,3-oxazin-2-on ]- 3,3”,6’-tri-N-formil-kanamicin-A-t kapunk. Ezt a terméket 3 ml metanolban oldjuk és 3 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd semlegesítjük és az előbbi módon kromatografáljuk. Az eljárással l-N-[(S)-4- -amino-2- hidroxi-butil]-kanamicin-A-t kapunk, mely azonos az összehasonlító anyaggal. 10. példa 0,57 g (1 mmól) 3,3”,6’-tri-N-formil-kanamicin-A-t és 0,47 g (2 mmól) 3-benzil-6-(S)-dihidroxi-metil-tetrahidro-l,3-oxazin-2-ont 11 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldjuk, és 3,5 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 0,1 g 10%-os platina-oxid-csontszén és 10%-os palládium-oxid-csontszén keverékének jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után az oldatot szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 14 ml nátrium-hidroxid-oldatban (1 N) oldjuk és az oldatot 18 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot semlegesítés után kis térfogatra bepároljuk és a terméket Amberlite CG 50 ioncserélő gyantán az előzőek szerint kromatografáljuk. Az eljárással l-N[(S)-4-benzil-amino-2-hidroxi-butil]-kanamicin-A-t kapunk, amely azonos az 5. példa szerint előállított anyaggal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, R3 mindegyikének jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, az Rs és R6 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy glükozilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, kivéve azt, amikor n 0 nem lehet, ha R4 hidroxilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben R, R1, R2, R3, Rr és R6 jelentése az előbbiekben megadott, és amelyben az 1-aminocsoporton kívül egy vagy több aminocsoport tetszés szerint védett lehet, valamely III általános képletű a-hidroxi-w-amino-aldehid vagy hidrátjának ciklusos uretán-származékával, mely képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
