179565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású amino-glükozid-származékok előállítására
7 179565 8 matográfiával tovább tisztítható. A gyűrűzárást a megfelelő oldószerben oldott VII általános képletű vegyidet erős bázissal történő kezelésével folytatjuk le. így például a gyűrűzárási'reakció kálium-tere-butiláttal, terc-butanolban, vagy célszerűen nátrium-hidroxiddal vízben vagy vizes etanolban, vagy más változat szerint, nátrium-hidriddel terc-butanol és dioxán elegyében folytatható le. A reakció rendszerint szobahőmérsékleten és általában 24 óra alatt végbe megy. Az oldatot ezután semlegesítjük, és a VIII általános képletű terméket bepárlással és tisztítással elkülönítjük. Az eljárás második szakasza, és a gyűrűzárási reakció p-nitro-fenil-(klór-formiát)-tal is lefolytatható, ebben az esetben a gyűrűzárás egyidejűleg végbe megy anélkül, hogy külön bázikus kezelésre szükség lenne. Az eljárás végső művelete magába foglalja a VIII általános képletű vegyületekben jelen levő diol-szubsztituens oxidativ hasítását, hogy az aldehid funkció kialakuljon, mely a szakember számára jól ismert különböző műveletekkel végezhető el. A gyakorlatban azt találtuk, hogy az oxidáció rendszerint nátrium-metaperjodát vizes oldatának alkalmazásával elvégezhető. A reakció általában néhány perc alatt szobahőmérsékleten befejeződik, és a IX általános képletű terméket, mely ebben az. esetben az. oldatból lényegében tiszta formában válik ki, leszűrjük és szárítjuk. Ez az intermedier, ha a találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyület előállítására használjuk, természetesen olyan vegyületet eredményez, melyben R5 hidrogénatom. R7 benzilcsoport, n = l, és az aszimmetrikus szénatom S konfigurációjú. Ez a vegyület hidrogénezéssel l-N-[(S)-4-amino-2-hidroxi•butilj-amino- glükozid-származékot ad. A ciklikus uretán-intermedierek előállítási eljárását a különböző más amin felhasználásával teljesen analóg módon folytatjuk le. így például, ha az eljárást metil-aminnal folytatjuk le, akkor olyan IX általános képletű vegyületet kapunk, melyben R7 metilcsoport. Ammónia szintén alkalmazható, így ebben az esetben R7 hidrogénatom. Érthető az. is. hogy ribózból kiindulva azonos eljárás folytatható le, így olyan III általános képletű vegyületet kapunk, melyben n= 1, R4 hidroxilcsoport, és a két aszimmetrikus szénatom S konfigurációjü. Ha ezt a terméket a találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületek elő* állítására alkalmazzuk, akkor az eljárás természetesen olyan terméket eredményez, melyben R4 hidroxilcsoport, és n=l, vagyis N-l-[(S)(S)-4-amino-2,3-dihidroxi- butilj-amino-glükozid-származékot ad. Ribóz esetében a gyűrűzárási reakció a ribóz 3-hidroxi-csoportja helyett a 2-hidroxi-csoporttal is végbe megy, így olyan III általános képletű vegyületet kapunk, melyben n = 0, mint ahogy ezt a 2. reakcióvázlat mutatja. Amennyiben a találmány szerinti eljárásban ezt az intermediert alkalmazzuk, akkor természetesen olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 hidrogénatom, és n = 0, vagyis l-N-[(S)-2-hidroxi-3- -amino-propil]- amino-glükozid-származékot. Abban az esetben, amikor R7 hidrogénatom, akkor a III általános képletű vegyületek a megfelelő aminocukrokon keresztül állíthatók elő. így például, ha a gyűrűzárást 5-amino-(S,S)-1,2,3- -trihidroxi-pentánból (2-dezoxi-D-ribózból ammóniával reduktív aminálással, vagy benzil-aminnal és ezt követően katalitikus hidrogénezéssel előállítva) kiindulva végezzük el, akkor 1,3-oxazin-származék képződik, mely oxidálás után olyan III általános képletű vegyületet eredményez, melyben n = 1, R4 és R7 hidrogénatom, és az aldehid funkciót tartalmazó szénatom S konfigurációjú. Amennyiben ezt a vegyületet a találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületek előállítására használjuk, akkor olyan vegyületet kapunk, melyben az 1-N-szubsztituens követlenül (S)-4-amino-2-hidroxi-butil-csoport, így ennél a következő védőcsoport eltávolltási műveletet nem szükséges elvégezni. Hasonló módon 1-amino-1-dezoxi-D-ribitol (D-ribózból előállítva) alkalmazásával III általános képletű ciklikus uretánt kapunk, melyben n = 0, R4 és R7 hidrogénatom. Ha ezt a vegyületet a találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, akkor ez természetesen közvetlenül l-N-[(S)-3-amino-2-lúdroxi- propilj-amino-glükozid-származékot eredményez. A III általános képletű vegyületek előállítására különböző konfigurációjú áldozok alkalmazhatók azért, hogy bármely kívánt konfigurációjú III általános képletű vegyület előállítható legyen. így például, ha az eljárásban xilózt alkalmazunk, és a gyűrűzárást a 3-hidroxil-csoporttaI végezzük el, akkor III általános képletű vegyületet kapunk, melyben n= 1, R4 hidroxilcsoport, a szénatom, melyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik R konfigurációjú, és a dihidroxi-metil-csoportot hordó szénatom S konfigurációjú. Azonos eljárással a III általános képletű vegyületek előállításához 2-dezoxialdohexózok és aldohexózok, például glükóz, alkalmazhatók, és a gyűrűzárást a 2- vagy 3-hidroxi-csoporttal elvégezve, az előbb megadott termékek képződnek. A III általános képletű intermedier, melyben R4 hidrogénatom, különösen értékes, az aldehid vagy dihidroxi-metil funkciót hordó szénatom S konfigurációjú. Rendkívül értékes az a III általános képletű vegyület, melyben R4 hidrogénatom, n= 1, és R7 benzilcsoport, vagyis a 3-benzil-6-(S)-dihidroxi-metil-tetrahidro-1,3-oxazin-2-on. A II általános képletű amino-glükozid- vagy védett amino-glükozid-származékok ismert vegyületek, és ezeket a korábbi irodalmak leírják. Például a 3,3”,6’-tri-N-formil- kanamicin-A-t a 817 546 számú belga szabadalom írja le. Azok a származékok, melyekben a 6’-amino-csoport védett, jól ismertek és előállításukat például az 1 401 220 számú brit, és a 2 311 524, 2 350 169 és a 2 512 587 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmak írják le. A következő 1 -4. példák a találmány szerinti III általános képletű új ciklikus uretán-intermedierek előállításának példái. Az 5—9. példák a találmány szerinti új eljárásokat szemléltetik. Az 5. példa szintén a találmány szerinti I általános képletű új vegyületek előállításának példája. 1. példa A) 2,14 g (0,02 mól) benzil-amin és 25 ml víz oldatát 5 N sósav-oldattal 5 pH-ra beállítjuk. Az oldathoz 1,34 g (0,01 mól) 2-dezoxi-D-ribózt és 0,062 g 5 10 15 .10 :'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
