179556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[(s/1-1'-fenil-etil-amino]-propil-amino-bleomicin előállítására
MAGYAR SZABADALMI 79556 nëpkOztArsasAq LEÍRÁS .j k Bejelentés napja: 1978. VII. 03. (NI—217) Nemzetközi osztályozás: M/J \\lp NSZOa : Japán elsőbbsége: C 12 P 19/58 1977. VIII. 18.(98997/77) Talál ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. II. 27. Szabadalmi Tár, Nsn*7OIAJ0ONA HIVATAL Megjelent: 1984. VI. 30. Feltalálók : Szabadalmas : Kunishima Marnom vegyész, Tokorozawa-shi, Yamazaki Tadao vegyész, Yono-shi, Nippon Kayaku Kabushiki Hayashi Hiroyuki vegyész Tokio, Takahashi Ichiro vegyész, Kwaguchi-shi, Nozaki Kaisha, Tokió, Japán Mitsuo vegyész, Shingai Yasuichi vegyész, Tomita Katsuhisa vegyész, Takada Kunio vegyész, Umezawa Hamao vegyész, Tokió, Japán Eljárás 3-{(S)-r-fenil-etil-amino]-propil-amino-bleomicin előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás egy új, II szerkezeti képletű bleomicin származék előállítására. Közelebbről a találmány az új, II szerkezeti képletű, optikailag aktív 3-[(S)-r-fenil-etil-amino]-propil-amino-bleomicin előállítására vonatkozik. Az új vegyület előállí- 5 tása úgy történik, hogy a Streptomyces verticillus ATCC 31307 számon deponált, bleomicint termelő törzsét az I képletű N-[(S)-l’-fenil-etil]-l,3-diamino-propán vagy annak valamely sója jelenlétében tenyésztjük, majd az ily módon szelektíven előállított II képletű 3-[(S)-l ’-fenil-etil-amino]-propil-amino-bleomicint elkülönítjük a fermentléből. A bleomicin daganatellenes hatású antibiotikum, amelyet Umezawa és munkatársai [Umezawa és munkatársai: Journal of Antibiotics, 19A, 200(1966)] fedeztek fel. Szerkezetileg bázikus és víz-oldható cukor-peptid, amely egy két-vegyértékű rézatommal kelátot tud képezni. Előállítása úgy történhet, hogy egy a Streptomyces verticullus-hoz tartozó bleomicint termelő törzset levegőztetés és keverés közben táptalajban tenyésztenek, majd a kapott terméket a fermentléből elkülönítik valamely ismert módszerrel, például ioncserélő gyantával. A szokásos tenyésztési eljárással azonban 16-féle bleomicin keletkezik és különíthető el a fermentléből, [lásd például Umezawa és munkatársai: Journal of Antibiotics, 19A, 210(1966)]. Ismeretes az is, hogy ezek a bleomicinek a III általános képlettel jellemezhetők, ahol R az egyes bleomicineknél az a, b, c, d, e, f, g vagy h csoportokat jelentheti. R jelentésétől függően az egyes bleomicinek neve a következő: R A bleomicin elnevezése a demetil A2 [3-(metilmerkapto)-propilamino-bleomicin] b A, 10 c A2 d A5 e B2 f 3-(metilamino)propilamino-bleomicin g 3-(butilamino)propilamino-bleomicin 15 h 3-(pirrolidino)propilamino-bleomicin A felsorolt bleomicinek közül az A,, A2, As, B2, demetil A2 bleomicineket és még néhány más ismert bleomicin vegyületet elteijedten használják 20 réz-mentes elegyeik formájában (a következőkben azokat az elegyeket, amelyekből a rézt eltávolítottuk „bleomicin komplexének fogjuk nevezni) rák, különösen pikkelyes sejt rák, valamint bőrrák, fej- és nyakrák, méhrák, tüdőrák, rosszindulatú nyirok- 25 csomó daganatok és hasonló daganatok klinikai kezelésére. A kapott eredmények jók. A mellékhatások szempontjából vizsgálva azonban a bleomicinnek néhány nem kívánatos tulajdonsága van, így tüdő fibrózist okoz. A tüdő fibrózis a legve- 30 szélyesebb a bleomicin mellékhatásai közül. Jogosan
