179492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására
5 179492 6 vegyületeket alkalmazunk — ahol R8 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent -, a reakciót előnyösen a megfelelő vegyületek sóival (például nátriumsóival) hajtjuk végre, és hígító- vagy oldószerként magát az alkoholt vagy tiolt használjuk fel. A (II) általános képletű vegyületekben R6 kilépő csoportként célszerűen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot, így metoxi-, metiltio- vagy etoxi-csoportot jelenthet. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során például az elegyet a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük. Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 85—95%-os hozammal állíthatjuk elő. A találmány szerinti b) eljárásváltozat végrehajtása során az R7—N=C=D általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat fölöslegben használhatjuk fel. Amennyiben reagensként D helyén kénatomot tartalmazó vegyületeket — azaz izotiocianátokat — használunk fel, a reakciót előnyösen hígítószerben vagy oldószerben, például metanolban vagy etanolban végezzük. Ha reagensként izocianátokat alkalmazunk, hígítószerként vagy oldószerként nem használhatunk fel alkoholokat. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük. Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (1) általános képletű vegyületeket rendszerint 85—95%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti c) eljárásváltozat végrehajtása során a (IV) általános képletű vegyületeket fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például metanol, etanol vagy acetonitril jelenlétében végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyületekben R6 kilépő csoportként előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelenthet. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük. Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket általában 20—40%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti d) eljárásváltozat végrehajtása során hidrolizálószerként híg ásványi savat, például híg sósavat használhatunk fel hígítószer vagy oldószer, például víz jelenlétében. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük. Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 20-40%-os hozammal állíthatjuk elő. A találmány szerinti e) eljárásváltozatban enyhe oxidálószereket, például nátrium-metaperjodátot használhatunk fel. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például vizes metanol vagy vizes etanol jelenlétében hajthatjuk végre. Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket általában 8 5-95%-os hozammal kapjuk. Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Y kénatomot jelent és n jelentése a fenti, a következőképpen állíthatjuk elő: Az (V) képletű klóracetamidint triklór-metánszulfenil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (VI) képletű 5-klór-3-klórmetil-l ,2.4-tiadiazolt a (VII) képletű guanidinnel reagáltatjuk, végül a kapott terméket egy (VIII) általános, képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol n értéke a fenti. Ezt a reakciót az 1. és 2. példában részletesebben ismertetjük. Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Y szulfmil-csoportot jelent, míg n jelentése a fenti, a megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyi] letek előállítása során a (III) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol A jelentése a fenti, R6 pedig kilépő csoportot, például alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent. Ezt az eljárástaz 1., 2., 9., 10., 12., 13. és 14. példában részletesen ismertetjük. Miként már közöltük, az (1) általános képletű tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik hisztamin H-2 receptor antagonista hatással rendelkeznek, és melegvérűeken gátolják a gyomorsav szekrécióját. Ennek megfelelően ezek az új vegyületek gyomorfekély vagy a túlzott gyomorsavtermeléssel összefüggő egyéb kóros állapotok (például stressz-állapot által keltett fekélyek vagy traumás gyomor- és bélvérzések) kezelésére használhatók fel. A hisztamin H 2 receptor antagonista hatást ismert farmakológiai módszerekkel mutathatjuk ki. E módszerekkel például azt vizsgáljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek spontán verő tengerimalac-jobbkamrán képesek-e meggátolni a hisztaminnal keltett pozitív kromotróp reakciót, illetve e vegyületek kutyák gyomor-nyálkahártyájából készített szabad sejt szuszpenzióban, foszfodiészteráz-inhibitorok jelenlétében képesek-e meggátolni a hisztaminnal kiváltott gyűrűs AMP-szintnövekedést. A tengerimalac-jobbkamrán végzett vizsgálatok során a következőképpen járunk el: Termosztátba töltött és 30 °C-on tartott 25 ml szövetfürdőbe 1 g izometrikus húzófeszültséggel tengerimalac-jobbkamrát függesztünk. A szövetfürdő oxigénnel kezelt (95% 02, 5% C02 ), 7,4-es pH-értékü Krebs-Hanseleit pufferoldatot tartalmaz. A szervpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagyjuk, ezalatt 2-4-szer mossuk. Az egyedi lüktetéseket feszültségmérő csatiakoztatóval felszerelt erőátalakító transzduktorral regisztráljuk, és a pillanatnyi szívfrekvenciát kardiotachométerrel észleljük. 1 mikromól hisztamin felhasználásával meghatározzuk a kontroli-értéket, majd a szervpreparátumot háromszor mossuk, és a kezdeti szívfrekvencia újbóli eléréséig egyensúlyba hagyjuk jutni. Az egyensúlyi helyzet beállta után 15 perccel beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet, majd a fürdőhöz 10 perc elteltével ismét 1 mikromól hisztamint adunk, és meghatározzuk a szervpreparátum reakcióját. Az így kapott értéket a kontroli-értékhez viszonyítva a vegyület hisztamin H-2 antagonista hatására jellemző százalékos adatot kapunk. Ezután is-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
