179491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin és piperidin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sóik előállítására
179491 28 dot. A csepegtetés befejezése után az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és először ezen a hőmérsékleten forraljuk visszafolyatás mellett és keverés közben 5 órán át, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A benzolt lepároljuk és a maradékot desztilláljuk, amikor 16,5 súlyrész [4-(a)-klór-fenil]-(2-fluorfenil)-metil-kloridot kapunk, melynek forráspontja 122—125 °C, 0,1 Hgmm nyomáson. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-[tt-klór-tt-(4-fluorfenü)metil]piridin hidroklorid, olvadáspontja: 198—200 °, l-(a-klórfenilmetil)-2,3-dimetilbenzol, forráspont: 137 °C 0,7 Hgmm nyomáson, 1- (a-klórfenilmetil)-2,4-dimetilbenzol, forráspont: 137 °C 0,7 Hgmm nyomáson, 2- (a-kIórfenilmetiI)-l ,4-dimetilbenzol, forráspont: 136 °C 0,7 Hgmm nyomáson, l-(a-klóífenilmetil)-2-fluorbenzol, forráspont: 108— 1Ó9 °C 0,4 Hgmm nyomáson. 27 16. példa 121 súlyrész piperazin, 54 súlyrész 3-[a-klór-a-(4-klórfenil)metil]piridin hidroklorid és 315 súlyrész N,N-dimetilformamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a bepárlási maradékhoz 250 súlyrész vizet adunk. A kapott terméket metilbenzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és 10%-os vizes ecetsav-oldattal extraháljuk. A savas vizes fázist 60%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kapott terméket ismét metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etanolban nitrát-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük, etanollal, majd diizopropil-éterrel mossuk és etanolból kristályosítjuk. 48 súlyrész l-[a-(4-klórfenil)-a-(3-piridil)metil]-piperazin-trinitrátot kapunk, melynek olvadáspontja 132,9 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: l-[a-(4-fluorfenil)-a-(4-piridil)metil]piperazin, olvadáspontja: 108,4 °C, l-[(2-fluorfenil)fenilmetil]piperazin-szukcinát, (1 : 1), olvadáspont: 195,5 °C, és l-[(4-fluorfenil)(4-metoxifenil)metil]piperazin-szukcinát (1 :2), olvadáspont: 280,1 °C. 17. példa 21,5 súly rész 4-hidroxi-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 35,2 súlyrész bisz(4-fluorfenil)brómmetán és 8,6 súlyrész káliumkarbonát elegyét 140 °C-os olajfürdőn melegítjük keverés közben 3 órán át. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és vizet adunk hozzá. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg vizes sósav-oldattal, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az előpárlatot (0,5-1 Hgmm nyomáson a forráspont legfeljebb 143 °C) ledesztillálva 29 súlyrész 4-[bisz(4-fluorfenil)metoxi]-l-piperidinkarbonsav-etil észtert kapunk olajos maradék formájában. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet: 4-(difenilmetoxi)-l-piperidinkarbonsav-etilészter, forráspont: 150 °C 0,4 Hgmm nyomáson. 18. példa 29 súlyrész 4-[bisz(4-fluorfenil)metoxi]-l-piperidinkarbonsav-etilészter, 25 súlyrész káliumhidroxid, 1 súlyrész víz és 160 súlyrész 2-propanol elegyét visszafolyatás mellett, keverés közben 4 órán át forraljuk. Lepároljuk az oldószert és a maradékhoz vizet adunk. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot néhányszor átmossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 4-metil-2-pentanon-ban és 2-propanolban szobahőmérsékleten hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. 20,5 súlyrész (78%) 4-[bisz-(4-fluorfenil)-metoxi]piperidin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 161,8 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet: 4-(difenil metoxi)-piperidin hidroklorid, olvadáspont : 209,8 C. 19. példa 5,3 súlyrész l-(3-klórpropil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 5 súlyrész l-(difenilmetil)-piperazin, 6,4 súlyrész nátriumkarbonát és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízleválasztó feltéttel ellátott edényben visszafolyatás mellett és keverés közben egy éjszakán át forraljuk. Lehűtés után vizet adunk az elegyhez és a rétegeket elválasztjuk egymástól. A 4-metil-2-pentanon-os fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és 5% metanol elegyét használva. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és lepároljuk az eluálószert. Az olajos maradékot düzopropil-éter és kis mennyiségű 2-propanol elegyéből kristályosítjuk ki. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. 2 súlyrész (23%) l/-3-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]propil/- 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-t kapunk, melynek olvadáspontja: 153,6 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket szabad bázis vagy — a szabad bázisnak alkalmas savval végzett kezelése után — sav-addíciós sók formájában: 5 10 1.5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
