179457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer vinka-alkaloid andihro-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARS ASAG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Feltalálók: SZABADALMI LEÍRÁS 179457 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976. VII. 09. (El—685) NSZ03: C 07 D 519/04 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. VII. 10. (594 915) í , Szabadalmi Tár *0 Közzététel napja: 1982. II. 27. Megjelent: 1984. IV. 30. Szabadalmas: Gutowski Gerald Edward vegyész, Miller Jean Corinne vegyész, I idianapolis, Eli Lilly and Company, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok / Eljárás duner vinka-alkaloid anhidro-származékok előállítására 1 2 A találmány új dimer vinka-alkaloid anhidro-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek mitotikus inhibitorokként vagy más onkogenetikailag aktív alkaloidok előállításánál közbenső termékekként használhatók. Vinca rosea-ból kivonható számos természetben előforduló alkaloid hatásosnak bizonyult állatoknál t ipasztalt rosszindulatú betegségek kezelésére. Ezek közül az alkaloidok közül a leurozint (3 370 057) számú amerikai szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztint (vinblasztin), amelyet VLB-ként rövidítünk (3 097 137 számú amerikai szabadalmi leírás), a leurozidint (vinrozidint) és a leurokrisztint (VCR vagy vinkrisztin, mindkettő a 3 205 220 számú amerikai szabadalmi leírásban van említve) nevezik meg. Ezek közül az alkaloidok közül kettőről, így a VLB-ről és a vinkrisztinről nem ismeretes, hogy alkalmazásra kerültek volna rosszindulatú betegségek, különösen a leukemia és az embereknél előforduló hasonló betegségek kezelése során. Az említett vegyületek közül a vinkrisztin a leghatásosabb és leginkább használt anyag leukemia kezelésére, de a legkisebb mennyiségben fordul elő az anti-neoplasztikus Vinca rosea alkaloidok között. Éppen ezért nagy szükség van a vinkrisztin-ellátás növelésére, egyrészt a vinca levelekből nagyobb mennyiségű vegyületnek extrakciós módszerekkel való kivonásával [72/8534 számú Délafrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás), másrészt nagyobb hozamú dimer vinka-alkaloidoknak, így a VLB-nek, kémiai vagy biológiai módszerekkel vinkrisztinné történő átalakításával (72/8534 számú Délafrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás). Ezenkívül megvan a lehetőség valamely kevésbé aktív alkaloidnak 5 VLB-vé való alakítására, amely azután vinkrisztinné oxidálható. Vinca rosea-ból kivonható három leghatásosabb, természetben előforduló, anti-neoplasztikus alkaloid, a VLB, a vinkrisztin és a leurozidin, az (I) általános 10 képlettel írható le. A VLB-ben R jelentése metoxi-csoport, R’ jelentése acetoxicsopori, R” metil-csoport, R’” hidroxil-csoport és R”” etilcsoport. A leurozidirrben R, R’ és 15 R” jelentése ugyanaz, mint a VLB-ben, de a 4’-szénatomon a konfiguráció fordított, például R’” etil-csoport és R”” hidroxil-csoport. A vinkrisztinben R, R’, R”* és R”” jelentése ugyanaz, mint a VLB-ben, de R” formil-csoport. Egy másik közbenső termáiként hasz- 20 nált dimer indolalkaloid a dez-N-metil-VLB (dez-N-formilvinkrisztinként is ismert), amelynek a szubsztituensei megegyeznek a VLB vagy a vinkrisztin szubsztítuenseivel azzal az eltéréssel, hogy R” hidrogénatomot képvisel. A dez-N-metil-VLB hagyományosan 25 a vinkrisztin deformilezése útján állítható elő. A vinka-alkaloidok kémiai módosítása meglehetősen korlátozott. A meglevő molekulaszerkezetek rendkívül komplexek és olyan kémiai reakciók kiala- 30 kítása, amelyek a molekula valamely szerepét megvál-179457
