179450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok előállítására
13 179450 i4 3.tábláza A vérnyomás változása normális vérnyomású patkányoknál Vizsgált vegyület Dózis (mg/kg orálisan) 1/2 h Vérnyomásváltozás kezelés 11. 2 h 3 h után (Hgmm) 4 h 6 h 24 h 355/1057 5-23-23-22-21,7-23-20-12 1131 «-22-22-23-20-19-10 0 1133 5-15-20-15-10- 9 0 + 5 1138 5-10-20-15-10-10 0 0 1139 5- 5-12-12-10- 5 0 + 2 Hidralazin 5-19-13-IC- 7- 5- 7 0 4,táblázat A szívverés változása normális vérnyomású patkányoknál Dózis A szívverés változás kezelés után (szíwerés/perc) Vizsgált (mg/kg vegyület orálisan) 1/2 h l h 2 h 3 h 4 h 6 h 24 h 355/1057 5-25-40-42-22 + 10 + 3 + 6 1131 5-20-30-20-20-10 +10 + 10 1133 5-25-45 40-40-10- 5 0 1138 5 “15-30-30-15 0 + 5 + 10 1139 5 0 +10 +10- 5 0 +15 0 Hidralazin 5 +70 +40 +21 + 9 +21 +12 4- 3 5.táblázat Akut toxicitás értékek - LDS0 értékek egereknél 35 Vizsgált vegyület LD50 (mg/kg orálisan) 355/1057 1000 40 1131 1000 1133 500 1138 500 1139 125 Hidralazin 122 45 a-metil-DOPA 5300 Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek mind 2 mg/kg, mind pedig 5 mg/kg 50 dózisban való orális adagolás esetén spontán kialakult magas vérnyomásban szenvedő patkányok vérnyomásának tartós csökkenését eredményezik. A vémyomáscsökkenés nemcsak a kezelés első napján, hanem a negyedik napon is észlelhető, ami a tachy- 55 phylaxis hiányát mutatja. Emellett a csökkenés legalább 5 óra hosszat tart. A találmány szerinti vegyületeket összehasonlítva a hidralazin és az a-metil-DOPA ismert antihipertenzív szerekkel megállapítható, hogy 2 mg/kg dózisban a találmány szerinti vegyületek ak- 60 tívabbak a hidralazinnál és több mint 15-ször aktívabbak az a-metil-DOPA-nál. 5 mg/kg dózisban az új vegyületek aktívabbak a hidralazinnál, különösen a kezelés utáni negyedik napon, és több mint 20-szor aktívabbak az a-metil-DOPA-nál. Ha a szívműködés 65 változását vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek csak kis mértékben hatnak a szívműködésre (2. táblázat), míg az a-metil-DOPA nagymértékben befolyásolja a szívműködést, különösen 5 mg/kg dózis alkalmazása esetén. A 3. táblázatból, mely a normális vémyomásű patkányokon végzett kísérlet eredményeit mutatja, láthatjuk, hogy az űj vegyületek a hidralazinéhoz hasonló, jelentős antihipertenzív hatást fejtenek ki. Emellett a szívműködés változása (4. táblázat) kis mértékű, és minden esetben a vérnyomáscsökkenés nagyobb mértékű, mint a szívverés nemkívánatos gyorsulása. Megállapítható az is (5. táblázat), hogy az űj vegyületek toxicitása átlagosan nem nagyobb a hidralazinénál, és számos képviselőjüké jóval kisebb annál, míg terápiás indexüket tekintve az a-metil-DOPA n ál jóval hatásosabb antihipertenzív szereknek bizonyultak. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű ergolin származékok — e képletben Rí jelentése piperidino-, 1-pirrolidinil-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-, amino-, —NHR’ képletű (ez utóbbi képletben R’ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, cikíoalkil-, benzil- vagy fenilcsoport) vagy —NR”R,M képletű (ez utóbbi képletben R” és R”’jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport) helyettesített aminocsoport, 7
