179443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido [1,2-a] pirimidinek, pirrolo [1,2-a] pirimidinek és pirimido[1,2-a]azepinek geminális dihalogén származékainak előállítására
3 i iÿ'Mà 4 R1, R2, X és n a fent megadott) és adott esetben az optikailag aktív származékaikat oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely adott esetben optikailag aktív (11) általános képletű monohalogén-származékot (mely képletben X, R, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott) 1-1,5 mólekvivalens mennyiségű halogénezőszerrel iners oldószerben 0 és 160°C közötti hőmérsékleten reagál tatunk, vagy b) valamely adott esetben optikailag aktiv (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott) 2-2,5 mólekvivalens mennyiségű halogénezőszerrel iners oldószerben 0 és 160 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy c) valamely adott esetben optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, R, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott) 3—4 mólekvivalens mennyiségű halogénezőszerrel iners oldószerben 0 és 160 °C közötti hőmérsékleten (I) általános képletű (mely képletben R1 jelentése a klór-, bróm- vagy jódatom, R, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott) vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben egy olyan í általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom (X, R, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott), halogénezőszerrel olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R, R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott. Halogénezőszerként az irodalomból ismert, szokásos halogénezőszereket alkalmazhatjuk. így előnycsen alkalmazhatunk elemi halogént (például: brómot, klórt, jódot), halogénvegyületeket (bróm-klórt, jód-klórt), illetve egyéb halogénszármazékokat (szulfuril-kloridot foszfor-pentakloridot, N-klor-szukcinimidet, N-bróm-szukcinimidet, N-jód-szukcinimidet, l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, N-bróm-kaprolaktámot, tribróm-acetofenont, triklór-metán-szulfonil-bromidot és -Moridot, terc-butil-hipokloritot, -bromitot és joditot, N,2,4,6-tetraklór-acetanilidet, 1,2-dibróm-tetraklór-etánt, réz(II)-bromidot és -kloridot, és halogénklomplexeket (piridinium-bromid-perbromidot, fenil-trimetil-ammónium-perbromidot, t e trametil-ammónium-tribromido t, dioxán-dibromi - dot, pirrolidon-2-hidrotribromidot), kívánt esetben katalizátor, például Lewis sav (alumínium-bromid illetve -klorid, foszfor-triklorid), kén, kalcium-oxid, UV fény, dibenzoil-peroxid jelenlétében. A halogénezési reakciók megvalósításánál szokásos módon járhatunk el. Általában a (II) és (III) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, X és n a fent megadott), iners oldószerben (például: alkánkarbonsavban, halogénezett szénhidrogénben, előnyösen ecetsavban vagy kloroformban) reagáltatjuk az alkalmazott halogénező-szerrel. Adott esetben savmegkötőt (például trietil-amint, acetamidot, nátrium-acetátot) alkalmazott. A reakciókat 0-160 °C (előnyösen 20-60 °C) hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során képződő (I) általános képletű vegyület (mely képletben R, R1, R2, X és n a fent megadott) vagy savaddíciós sója, vagy kiválik a reakcióelegyből és akkor szűréssel eltávolítható, vagy az oldószer ledesztiílálása után nyerjük ki. A kapott (I) általános képletű vegyültek (mely képletében R, R1, R2, X és n a fent megadott), a szokásos módszerekkel (például átkristályosítással kromatográfiás hton) tisztíthatok. Adott esetben valamely eljárásunk a), vagy b) változatával (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 = hidrogénatom, R, R2, X és n a fent megadott), izoláljuk, vagy izolálás nélküi 1 mólekvivalens halogénezőszerrel reagáltatjuk. A reakció eredményeként valamely R1 helyén halogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapjuk (mely képletében R, R2, X, n a fent megadott). Az R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R1. R2, X és n a fent megadott) szimmetriacentrummal rendelkeznek. A fenti (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjai oly módon képezhetők, hogy az a), b) vagy c) eljárásváltozatnál optikailag aktiv (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket (mely képletekben R, Rl, R2, X és n a fent megadott) alkalmazunk. A kiindulási (III) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R1, R2, n a fent megadott) előállítása korábbi szabadalmi bejelentéseinkből (156 119., 158 095., 162 384. és 162 373. számú magyar és 7.212.286. számú holland szabadalmi leírásokból) ismertek, illetve a vegyületek az ott megadott módokon előállíthatók. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek részben irodalomból ismertek [Arzneimittel Forschung 22, 815 (1972)], vagy ezzel analóg módon állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,4 g (0,005 mól) 9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro -4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 15 ml izzított nátrium-szulfáton szárított kloroformban. Az oldathoz lassú ütemben, keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,3 ml (0,005 mól) bróm 5 ml kloroformmal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kevés kloroformmal mossuk. A kiszűrt termékhez 10 ml vizet és 10 ml kloroformot mérünk, és keverés közben a vizes fázis pH értékét 5 súlyszázalékos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál pH = 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 10 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,3 g (16,4%) 9,9-dibróm-6-metil-4-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 165- 166 °C. Elemanalízis a QoHi 0N2O3Br2 képlet alapján: számított: C =32,81%, H = 2,75%, N = 7,65%, Br =43,65%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
