179442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés tabletták előállítására
présgépbe, vagy szerszámokba, vagy azok mellé helyezett fűtési, illetve hütésű feltételeket biztosító berendezés segítségével folyamatosan szabályozzuk. A találmány révén elérhető, hogy stabil tablettákat állíthatunk elő, melyeknek tárolhatósága, illetve lejárati ideje kedvezőbb. A találmány szerinti tablettázógép kiviteli alakját részletesen rajzok keretében ismertetjük, ahol az. 1. és l.a) ábrák a tablettaprés vázlatos kialakítását, a 2. és 2.a) ábrák egy további kiviteli alakot, a 3. ábra a körforgó tablettaprés vázlatát mutatja. Tablettázáskor a granulátumban a préserő következtében fizikai (szemcseméret, alak, felület, halmazállapot, szilárdtest-szerkezeti, stb.) változások, valamint adott esetben kémiai átalakulások mennek végbe. Ezekre a változásokra számítható, vagy meghatározható entalpia-változás jellemző és a tablettázhatósdg szempontjából elegendő, ha ezek a potenciális folyamatok a préselés hatására csak részben mennek végbe. A fentiek illusztrálására az alábbi kisérletet végeztük: 5 g pirrolidinometilén-oxitetraciklint, 2,01 g aszkorbinsavat és 3,79 g magnéziumglukonátot tartalmazó kristályos porkeveréket, valamint összehasonlításul ugyanebből a keverékből 30 cm3 vízzel készült oldatból liofilizálással előállított nemkristályos (röntgenamorf) por alakú terméket vizsgáltunk. A kétféle mintát infravörös spektrometriás és röntgendiffraktometriás módszerrel jellemeztük eredeti, majd cm3-ként 25000 kg-os nyomás hatására. Röntgen-diffraktometriás vizsgálatok alapján megállapítható volt, hogy az első minta vonaldús, kristályos termékre jellemző pordiagramja nyomás hatására változatlanul kristályos szerkezetet mutatott. A második minta, amely röntgenamorf (nem kristályos) szerkezetű volt, nyomás hatására kismértékű kristályosodást mutatott. Az infravörös spektrumban több színképi sáv megváltozott. A 3.420 cm"1 hullámhossz mindkét mintában csaknem azonos széles jellegű volt, de préselés után elmosódottá vált, amely CH- csoportokban bekövetkezett változásokra utalt. Ehhez hasonlóan az 1.620 cm"1 hullámhossz mindkét mintában éles, de préselés után kiszélesedett, amelyben főleg a C=0 csoportokban bekövetkezett kémiai változás játszott szerepet. Az 1.525 cm"1 tartományban az első mintából a sáv hiányzott, de préselés után megjelent, ugyanakkor a második mintában préselés előtt is és után is észlelhető volt. Az 1.385 cm"1 hullámhossznál viszont az első mintában préselés előtt is és után is észlelhető volt a sáv, de a második mintában préselés előtt elkülönülten nem jelent meg, préselés után pedig a sáv eltűnt a színképről. Mindezek alapján megállapítható, hogy heterogén rendszerben kémiai jellegű kölcsönhatások (ligációs kémiai kötések kialakulása, konformáció változások, sóképződés, cserereakció, komplex képződés, stb.,) átalakulások a préselés hatására bekövetkeznek, vagy az ilyen folyamatok konverziója tovább fokozódik. Azok a szilárd szemcsés diszperziók, amelyekben a tablettázásnál általában alkalmazott nyomástartományban préselés hatására az említett folyamatok nem mennek végbe, vagy csak igen kis mértékben zajlanak le (pl. kémiailag tiszta kvarchomok, vízmentes cellulózepor, vízmentes kolloid, alunűnium-hidroxid, vízmentes kininbázis, stb.), nem tabiettázható anyagok. Különösen az adalékanyagoktól mentes, szemcsés diszperziókban, - mint pl. aszubsztituált cukoralkohol citosztatikus származékokban -, gyakorlatilag vízmentes állapotban a tablettázhatóság szempontjából fontos folyamatok csak kis mértékben mennek végbe. Nem várt módon '.iszom azt tapasztaltuk, hogy ezek az anyagok a szokásosnál magasabb hőmérsékleten, izoterm körülmények között, table ttázhat ók. A fentiekből következtethető, hogy adott, egy vagy több komponensű szemcsés diszperzió tablettázhatóságát - az irodalmi adatokkal ellentétben — termikusán aktiválható folyamatok szabják meg. A tablettázást ezért a találmány szerinti eljárás alapján meghatározott préselési nyomáson, az anyagra jellemző izotermián kell végrehajtani. A présgép hőmérsékletének állandó értéken való tartása az ismert tablettázógépeknél nem lehetséges. Ennek oka egyrészt az, hogy a tablettázandó por vagy granulátum hőmérsékletét jelentősen befolyásolják - egyéb tényezők mellett - a préselést végrehajtó szerkezeti elemek és a prohalmaz közötti hőcsere. Másik ok abban keresendő, hogy a tabletta tömege és a présszerszámok tömege egymástól nagyságrendekkel tér el. Ebből eredően azok hőkapacitása között is hasonló arány áll fenn. Ez a körülmény a tablettázás során spontán beálló hőmérsékletet az adott konstrukciótól teszi függővé, azaz indításkor jelentkező átmeneti időszaktól eltekintve a tablettázás hőmérsékletét a gépkonstrukcióból eredő jellemzők (a szerkezeti elemek tömege, azok egymáshoz és a tablettázandó porhoz viszonyított mozgásüteme) határozzák meg. Ez a hőmérséklet csak kivételes esetben eshet a tabletta-préselés szempontjából kedvező érték környezetébe. Éppen ezért a jelenlegi gyakorlatban a tablettázandó granulátumhoz adandó segédanyagok fajtáját, számát és viszonylagos mennyiségét illesztik az aktuális hőmérséklethez. Ez azonban a tabletta minőségét rontja, ezért alkalmazási köre és lehetősége korlátozott. . A gyakorlatban alkalmazott eljárás szerint a kialakuló tablettázási hőmérséklet nem állandó értékű, mivel külső tényezők (helyiség hőmérséklete a különböző és és napszakokban, a szellőzés, helyi elszívások vagy levegőbefúvatások), valamint az üzemeltetési paraméterek (indítás, leállás, várakozás), miatt a spontán hőmérséklet ingadozik. Éppen ezért a préselés számára kedvező és állandó értácű hőmérséklet a jelenleg ismert technológiával nem valósítható meg. A préselés számára az állandó értékű hőmérsékletet a találmány szerint oly módon biztosítjuk, hogy a tablettázógép szerszámait, vagy legalább azok egyikét a kívánt állandó — izoterm — hőmérsékleten tartjuk. A hőmérséklet értéke a feldolgozandó anyag jellemzőitől (összetétel, nedvességtartalom, szemcseméret, stb.) és a tablettával szemben támasztott követelményektől (pl. keménység, szétesési idő, hatóanyag kioldódási sebessége, stb.) függ és állandó értéken való tartása fűtéssel vagy hűtéssel, tehát hőközléssel vagy hőelvonással biztosítható. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
