179440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és oxo-pirrolidinek, -piperidinek és hexahidroazepinek előállítására
179440 tünk. Az adagolás befejezése után a reakcióé légy et 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízsugárvákuumban eredeti térfogatának kb. 1/3 részére bepároljuk. Az oldatot jeges vízfürdőben 0°-ra lehűtjük, 130 ml vizet csepegtetünk hozzá, és 2 x 150 mól metilénkloriddal kirázzuk.. Az egyesített szerves fázisokat 0,1 n sósavval, majd 0,1 n nátriumhidroxiddal, végül vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Az olajos nyersterméket toluolban feloldjuk, és az oldatot szilikagél-rétegen szűrjük. Az eluálást toluol-etilacetát (5 : 1) keverékével végezzük, így kapjuk a cisz-3-hidroxi-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarboni!-piperidint mint halványsárga olajat. Ennek a terméknek 6,0 g (0,0168 mól) mennyiségét 120 ml metanolban feloldjuk, és 0,6 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfeivétel befejezése után a katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers bázist, a cisz-3-hidroxr-4-(3,4-dimetil-fenoxi)-pi peridint metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 140-143°. A bázisból fumársawal készített semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 186-190°. 35 48. példa A 47. példában leírt eljárásmód szerint 8,0 g (0,022 mól) 47. példa szerinti 4-(2,3-dimetil-fenoxi)l -b e n ziloxikarbonil-3-piperidonból kálium-tri-szek-butil-bórlüdriddel végzett szelektív redukcióval állítjuk elő a cisz-3-hidroxi-4-(2,3-dimetil-fenoxi)-l-benziloxikarbonil-piperidint mint halványsárga olajat. Ennek a terméknek 3,7 g (0,01 mól) mennyiségét a 47. példa szerint hidrogénezve kapjuk a cisz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)-piperidint mint színtelen olajat. A bázisból fumársawal készített semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 188-189°. 49. példa A 4. példa szerinti 6,64 g (0,03 mól) transz-3-hidroxi-4-(2,3-dimetil-fenoxi)- piperidint 100 ml hangyasavas-etilészterben feloldunk, és az oldatot másfél órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, és az így kapott fehér szilárd maradékot 100 ml metilénkloridban feloldjuk, ezt 50 ml 1 n sósavval mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Kristályos alakban kapjuk a transz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil- fenoxi)-l-formil-piperidint, amelynek olvadáspontja 140—141°. Hasonló módon állítjuk elő 7,06 g (0,03 mól) 4. példa szerinti 4-transz-hidroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)-hexahidro-lH-azepinből a 4-transz-hidroxi-5-(2,3-dimetíl-fenoxi)-1 -formil-hexahidro-lH-azepint. 7,5 g (0,03 mól) fenti 1-formál-vegyületet 100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és 0°-on nitrogénatmoszférában 2,0 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Areakcióelegyet 5 óián á? szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőben ismét 0°-ra lehűtjük, és egymás után 2 ml vízzel, 2 ml 2 n nátronlúggal és 6 ml vízzel kezeljük. A kivált sőt kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, A színtelen, olajos maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk, szilikagél rétegen szüljük, és a réteget további kloroformmal mossuk (ek'áljuk). Az egyesített szűrleteket vízsugárvákuumban bepároljuk, így kapjuk a kristályos íransz-3-hidtoxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)- 1-metil-piperidint, amelynek olvadáspontja 105—107°. A bázisból fumársavas kezeléssel készítjük a savanyú fumarátot, amit metanol-éter keverékéből kristályosítunk, olvadáspontja 150—152°. Hasonló módon állítjuk elő 7,9 g (0,03 mól) iransz-4-hidroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)- I-formil-hexahídro-lH-azepinből a transz4-hidroxi-5-(2,3-dimetil-fenoxi)-1 -metil-hexahidro-1 H-azepint. 36 50. példa A 49. példában leírt eljárásmód szerint 5,5 g (0,25 mól) 48. példa szerinti cisz-3-hidroxi-4-(2,3-dimetü-fenoxi)-piperidinből 100 ml hangyasavas-etilészterrel végzett reakcióval állítjuk elő a cisz-3- hidroxi-4-(2,3- -dimetil-fenoxi)-l-formil-piperidint mint halványsárga olajat. A 49. példában leírt redukciót 3 g litiumalumíniumhidriddel 100 ml tetrahidrofuránban végezzük el, így kapjuk a cisz-3-hidroxi4-(2,3-dimetil-fenoxi)- 1-metil-piperidint mint színtelen olajat, amit metilénkloridból kristályosítunk, olvadáspontja 80—82°. A bázisból fumársavas kezeléssel készített semleges fumarátot metanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 159—161°. 51. példa A 49. példában leírt eljárásmód szerint 5,2 g (0,023 mól) 47. példa szerinti cisz-3-hidroxi4- (3,4-dimetil-fenoxi)-piperidint 100 ml hangyasavas-etilészterrel reagáltatva állítjuk elő a cisz-3-hidroxi4- -(3,4-dimetil-fenoxi)- 1-formil-piperidint sárgás olaj alakjában. Ennek a terméknek 0,023 mól mennyiségéi a 49. példában leírt redukciós eljárás szerint 3 g lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk 150 ml tetrahidrofuránban, így kapjuk a cisz-3-hidroxi4- (3,4-dimetil-fenoxi)-l-metil-piperidint, amit metilénkloridból kristályosítunk, olvadáspontja 127-129°. A bázisból fumársavas kezeléssel készített fumarátot etanol-éter keverékéből kristályosítjuk, olvadáspontja 157-159°, A 46. példában leírtakhoz hasonló módon 6,1 g (0,025 mól) 10. példa szerinti transz-3-hidroxi- 4-{2-naftiloxi)-piperidinből és 100 ml hangyasavas-etilészterből álltjuk elő a transz-3-hidroxi- 4-(riaftiioxi)-l -formil-piperidint, és ennek a terméknek 0,025 mól mennyiségét 3 g lítiumalumíniumhidriddel 150 ml tetrahidrofuránban redukálva a transz-3-hidroxi4-(l-naftiloxi)-l-metil-piperidint mint halványsárga olajat. A bázisból éteres sósavval készített hidroklorid amorf. í IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
