179424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-kinazolin-származékok előállítására
5 1794Z4 6 1,41 mól) adunk hozzá 2 óra alatt, majd a keveréket ló óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt keveréket leszűrjük a TEA.HBr eltávolítása céljából, a maradékot dioxánnal mossuk, a szűrletet a mosóoldatokkal egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot abszolút etanolban (2 liter) szuszpendáljuk és a keveréket jeges vízfürdőn hű tjük, miközben HCl-gázzal telítjük. Vízmentes étert (2 liter) adunk hozzá és a kapott keveréket körülbelül 1 óráig keverjük, majd szűrjük. A maradékot vízmentes éténél mossuk, majd vákuumban (0,5-1 Hgmm) szárítjuk. A kitermelés 238 g (50%). A szabad bázis gázkromatográfiás vizsgálata nem mutat ki szennyezést. A termék analitikai mintája (a só etanol-éter-keverékből való átkristályosítása után) 203-205 °C-on olvad meg. N-(6-Amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil-észter Ón(II)-ldorid-dihidrátot (1051,4 g, 5,06 mól) tömény sósavoldatban (3,8 liter) oldunk és gyorsan (35 perc) etil-[N-(2,3-dildór-6-nitro-benzil)-glicinát]-hidroklorid (344 g, 1 mól) tömény sósavoldattal (2,8 liter) készült, lehűtött oldatához adjuk. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet 22 ± 5 °C-on tartjuk. Utána a keveréket lassan (körülbelül 1/2 óra) 40 C-ig melegítjük és 1 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Rövid ideig melegítés nélkül keveijük, majd a keveréket lehűtjük 15 °C-ra és zsugorított üveg-szűrőn átszűijük. A maradékot kevés jéghideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot vízben (3,5 liter) szuszpendáljuk és jeges vízfürdőn hűtve a keveréket ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott keveréket éterrel (3x1 liter) extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel (250 ml) és telített vizes nátrium-ldorid-oldattal (250 ml) mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 242 g (87%), címben megnevezett vegyületet kapunk, olvadáspont 56-60 °C. Gázkromatográfiásán az anyag 92% tisztaságú. B) reakcióvázlat a-(izo-Nitrozo)-m-klór-acetanilid E vegyületet 91% kitermeléssel állítjuk elő A.E. Senear és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 68, 2695 (1946)]. 4-Klór-izatin 4-Klór- és 6-klór-izomerek keverékét állítjuk elő Senéar és munkatársai fent idézett eljárásával. Miután az izomereket P. W. Sadler [J. Org. Chem. 21, 169 (1956] eljárása szerint szétválasztottuk, a 4-klór-izatint etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 23%. Üzemi szinten a 4-klór-izomer kitermelése 42% és nem igényel átkristályosítást. 4,5-Diklór-izatin 4-Klór-izatint B. R. Baker és munkatársai [J. Org. Chem. 17, 149 (1952)] szerint szulfuril-(di)kloriddal klórozva 70% kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett terméket. 5.6- Diklór-antranilsav E vegyületet 4,5-diklór-izatinból 91% kitermeléssel állítjuk elő B. R. Baker és munkatársai eljárása szerint [J. Org. Chem. 17, 141 (1952)], 6-Amino-2,3-dild ór-benzil-alkohol Boránt (0,55 mól) 550 ml THF-ban oldunk és lassan, 1 óra alatt tetrahidrofuránban oldott (1200 ml) 5.6- diklór-antranilsavhoz (44,5 g, 0,216 mól) adjuk. Az oldatot visszaf olyatás közben 18 óráig forraljuk, lehűtjük és lassan 550 ml In sósavoldattal kezeljük. A tetrahidrofuránt vákuumban 60 °C-on eltávolítjuk és a vizes keveréket éterrel mossuk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött szilárd anyagot éterrel extraháljuk, szárítjuk, (K2CO3) és az oldószert lepárolva 31,5 g (76%) címben megnevezett vegyületet kapunk halvány rózsaszínű, 133,5-135 °C olvadáspontú tűk alakjában. Benzolból átkristályosítva analitikai mintát készítünk, a fehér tűk 134-135,5 °C-on olvadnak meg. Elemi analízis C7H7G2NO-ra: Számított: C = 43,78%, H = 3,67%, N = 7,30%, Talált: C = 43,79%, H = 3,87%, N = 7,17%. N-(6-Amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil-észter 6-Amino-2,3-diklór-benzil-alkohol (10 g, 0,0521 mól) 250 ml benzollal készült forró oldatát lassú áramú száraz hidrogén-klorid-gázzal kezeljük 1/2 órán át. A finom eloszlású szuszpenziót kissé lehűtjük, egy adagban szulfuril-(di)kloridot (12,4 g, 0,104 mól) adunk hozzá és a visszafolyatást 2 1/2 óráig folytatjuk. Az oldatot vákuumban be pároljuk a szulfuril-(di)klorid- és HQ-fele sie g eltávolítása céljából, és a maradékot újraoldjuk 250 ml benzolban. Ezt az oldatot 1 óra alatt glicin-etil-észter-hidroklorid (29,1 g, 0,208 mól) és trietil-amin (31,6 g, 0,313 mól) 600 ml díklór-metánnal készült, visszafolyatás közben forralt oldatához adjuk. A visszafolyatást 1 óráig folytatjuk, a keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 n sósavoldattal extraháljuk. A kivonatot diklór-metánnal és éterrel mossuk, tömény ammónium-hidroxid-oldattal kissé meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2C03) és bepárlás után 8,3 g (58%) címben megnevezett termék marad vissza kikristályosodó világossárga olaj alakjában. A „Skellysolve B”-ből átkristályosított, fehér tűkből álló analitikai minta olvadáspontja 60-61 °C. Elemi analízis Ci 1 Hí 4Q2N202-re: Számított: C « 47,67%, H = 5,09%, N = 10,11%, Talált: C =47,75%, H=5,18%, N = 10,34%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
