179411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[2,1-b]-1,3,4,-tiadiazol-szármzékok előállítására
3 179411 4 portot tartalmazó vegyületet kívánt esetben észterezzük, és kívánt esetben az R5 = alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy b) valamilyen (IV) általános képletű 1-acilamino-2-merkapto-imidazol-származékot - a (IV) általános képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3’ jelentése az a) eljárásnál a (III) általános képletnél megadott - valamilyen vizet lehasító szerrel - előnyösen egy szervetlen savhalogeniddel, célszerűen foszforoxikloriddal -30 - 200 X hőmérsékleten, és adott esetben emelt nyomáson ciklizálunk. A találmány szerinti új vegyieteknek antitrombotikus, trombolitikus és gyulladásgátló hatása van. Ismeretes, hogy néhány imidazo[2,l-b]-lr3,4-tiadiazol-származéknak kemoterápiás, elsősorban antomikrobás hatása van. [Matsukawa és Ban, J. Pharm. Soc. Japan. 72. 159 (1952), Chem. Abstr. 47. 6409 (1953), Matsukawa és munkatársai, J. Pharm. Soc. Japan, 73. 159 (1953), Chem. Abstr. 47. 11185 (1950), Ban, J. Pharm. Soc. Japan, 74. 658 (1954), Chem. Abstr. 48. 10740 (1954), Ban, J. Pharm. Soc. Japan, 74. 1044 (1954), Chem. Abstr. 49. 11630 (1955)]. Arra az esetre, ha kiindulási anyagként 2-amino-5-(2-klór-fenil)-l,3,4-tiadiazolt és a-bróm-acetofenont alkalmazunk, az a) eljárást az a) reakcióvázlat szemlélteti. Arra az esetre, ha kiindulási anyagként l-(2-klór-benzoil-amino)-2-merkapto-4-fenil-imidazolt használunk, a b) eljárást a b) reakcióvázlat írja le. Az a) eljárás értelmében valamilyen (II) általános képletű karbonil-vegyületet - a (II) általános képletben R1, R2 és X jelentése a megadott — valamilyen (III) általános képletű 2-amino-1,3,4-tiadiazol-származékkal - a (II) általános képletben R3’ jelentése a megadott — reagáltatunk a leírás elején ismertetett reakciókörülmények között, majd adott esetben az Rs szubsztituenst további átalakításnak vetjük alá. A (II) és (III) általános képletű vegyietek reakciójakor először egy (VI) általános képletű közbenső vegyület — az (VI) általános képletben R1, R2 és R3’ jelentése a megadott - keletkezik, illetve ha a kiindiási (II) általános képletű vegyiéiben X jelentése valamilyen erős sav savmaradéka, úgy a megfelelő (V) általános képletű ammóniumsó képződik - az (V) általános képletben R1, R2, R3’ és X jelentése a fenti —. A kapott közbenső vegyieteket adott esetben izolálhatjuk és egy második lépésben a szokásos módon az új (I) általános képletű vegyietekké ciklizálhatjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyietek reakciója 1 lépésben menjen végbe, azaz a ciklizálás közvetlenül a közbenső vegyietek izolálása nélkül bekövetkezzék, és ezért a reakciót előnyösen magas forráspontú oldószerekben végezzük. -A (II) általános képletű karbonil-vegyületben a kilépő X csoport előnyös jelentése halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aciloxi-, alkil- vagy aril-szulfoniloxi-, kvaterner ammonium-, tercier foszfónium- vagy szulfónium-csoport. A (II) és (III) általános képletű vegyietek reakciójához bázikus segédanyagként előnyösen valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot- például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kalcium-hidroxidot -, vagy valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot — példái nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot és kalcium-karbonátot -, vagy valamilyen szerves bázist- példái trietil-amint vagy piridint - használunk. Mint említettük, a kapott reakciótermékek R5 csoportját utólag átalakíthatjuk R5 fent megadott jelentésén beli, alkilezési és acilezési reakciók, illetve hidrolízis és ezt követő észterezés segítségével. Az R5 = alkoxi-karbonil-alkilénoxi-csoportot tartalmazó vegyieteket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R5 = hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket o-halogén-karbonsavészterekkel ismert módon reagáltatjuk, adott esetben valamilyen bázikus kondenzálószer jelenlétében. Az R5 = karboxilcsoportot tartalmazó vegyieteket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R5 = cianocsoportot tartalmazó vegyieteket elszappanosítjuk vagy az Rs = alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyieteket hidrolizáljuk. Az R5 = alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyieteket pedig oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, Rs = karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket valamilyen alkohollal észterezzük. A szubsztituens-definícióban szereplő csoportok előnyösen a következő jelentésűek: halogénatom alatt - hacsak külön nem jelöljük — fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, az alkilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoport, furil-, tienil-, piridil-, és naftilcsoportok alatt előnyösen az a- illetve ß-helyzetben kapcsolódó csoportokat értjük. Az (I) és (II) általános képletű vegyietekben R1 előnyös jelentése adott esetben a következő szubsztituensekkel 1 - vagy 2-szer, azonosan vagy különbözőképpen szubsztituált fenilcsoport, a szubsztituensek: halogénatom - példái fluor-, klór- vagy brómatom —, 1—6 szénatomos alkilcsoport — például mehl-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport —, 1—4 szénatomos alkoxicsoport - példái metoxi-, etoxi-, propoxiesoport -, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, — például metil-merkapto-, etil-merkapto-, propil-merkapto-, izopropil-merkapto-, fenilcsoport. R: előnyös jelentése hidrogénatom, alkilcsoport — példái metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport -X előnyös jelentése halogénatom - például klór-, bróm- vagy jódatom -, aciloxicsoport — például formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, etoxi-karboniloxi-, benzoiloxi-csoport -, alkilvagy aril-szifoniloxi-csoport - példái metil-szifoniloxi- (meziloxi-) vagy toluol-szulfoniloxi-(toziloxi-) csoport -, kvaterner ammóniumcsoport — példái piridinium-csoport vagy trialkil-ammónium-csoport, mint trimetil-ammónium-csoport -. Az (I) általános képletű vegyietekben R3 előnyös jelentése a- vagy ß-naftil-csoport, adott esetben állal cső port tál — példái metil- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
