179408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidino-benzil-pirimidinek előállítására
3 imuö 4-piridazin, 3-szulfanilamido-6-klór-piridazin, 4-szulfariil amido-2,6-d imetoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-2- -fenil-pirazol, 2 -szulfanilamido-5 -metil-pirimidin, 2 -szulfanilamido-5 -metoxi-pirimidin, 2-szulfanilamido-5 -metü-izoxazol, 2-szulfanilamido-4,5 -dimetil-oxazol, 2-szulfanilamido-3-metoxi-pirazin, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 4-szulfanilamido-3- -metoxi-1 ,2,5-tiadiazol, 4-aminobenzol-szulfonil-guanidin. Az I általános képletű vegyületek és sóik a példaként felsorolt szulfonamidokkal különböző arányban keverhetők, az I általános képletű vegyület és a szulfonamid keverési aránya 1 :10 és 5:1 között változtatható. Az előnyös keverési arány 1 :1 és 1:5 között van. Ilyenkor az I általános képletű hatóanyag egyszeri adagja általában 20-550 mg. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az amidinek előállításának ismert módszerei szerint - amint ezt többek között Houben-Weyl: „Methoden der organischen Chemie” című könyv 11/2 kötete is ismerteti - úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű imidsav-észtert - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, és R* 1- 4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rs és R6 jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk, és egy I általános képletű amidinná alakítjuk át, ezután adott esetben a kapott vegyületet alkalmas savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át. A II általános képletű imidsavésztert és előállítását a 27 30 468 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetjük. Alkalmas III általános képletű aminok például a következők: ammónia, metilamin, dimetilamin, dietilamin, benzilamin, 3,4,5-trimetoxi-benzilamin, N-fenil-piperazin, furfurilamin, ciklohexilamin, pirrolidin, piperidin, morfolin, anilin és a szulfonamidok, így például 2-szulfanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidin, 2-szuIfanilamido-5-metil. -pirimidin, 2-szulfanilamido-5-izopropil-pirimidin, 2- szulfanilamido-5-metoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazin, 2-szulfanilamido-3-metoxi-pirazin, 3-szulfanflamido-5-metil-izoxazol és 2-szulfanilamido-piridin. A vegyületek előállíthatok oldószerben vagy oldószer nélkül. Alkalmas oldószerek például a következők: piridin, etanol, víz, illetve elegyeik. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C között van, előnyösen 20 és 120 °C között, illetve az alkalmazott oldószer forráspontjával megegyező hőmérsékleten. Ha a kiindulási anyag például N-[4-amino-5- -( 3,4,5 -trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetamidsav■etílészter és anilin, akkor a reakciót az [A] reakcióegyenlet szemlélteti. A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az úgynevezett Aronson-féle szepszis vizsgálattal, Streptococcus agalactiae fertőzéssel, állatokon végzett kísérletekkel vizsgáltuk, és az ismert Trimethoprim szerrel hasonlítottuk össze. A vizsgálathoz csoportonként 30 nőstény egeret halálos adag Streptococcus agalactiae 7941-gyel fertőztünk meg, és 2 órával a fertőzés után az egereket 300 mg 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-oxazol és 60 mg találmány szerinti hatóanyag keverékével kezeltük. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy másik kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanilamido-4^-dimetüoxazol és 60 mg Trimethoprim keverékével kezeltünk. 44 óra eltelte után meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító kever ékkel kezelt csoport életben maradt állatainak számával. A kapott szám (a Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyület hatékonyságának mértéke a Trimethoprimhoz viszonyítva. F = 2 azt jelenti tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek kétszer olyan hatékonyak, mint a Trimethoprim. Az alábbi táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonysága a Trimethoprim hatékonyságánál még 5,4-szer is nagyobb lehet. A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, különösen egy szulfonamiddal kombinálva, valamint az I általános képletű vegyületek alkalmazását szulfonamid hatásának fokozására. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelően ismert módon előállíthatok. Előnyös készítmények azok, amelyek perorális adagolásra alkalmasak. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, vagy szuszpenziók. 1. példa 16,2 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 120 ml piridinben feloldunk, és 14 ml, telített, etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. Ezután 12 órán át 70 °C-on keverjük. Vákuumban be pároljuk, és a maradékot dioxánból átkristályosítjuk. 8,6 g (57,7%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetamidint kapunk, olvadáspontja 207 °C. Hidrokloridja 130 °C felett bomlás közben olvad. 2. példa 1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 0,93 g anilinnel és 20 ml vízmentes etanollal 15 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után 80 ml vizet adunk a reakciókeverékhez. 1,1 g (53%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-fenil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 189 °C. 3. példa 1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-ü]- acetimidsav-etilésztert-20 ml, 40%os, vizes dimetilamin-oldattal 10 órán át 50-60 °C-on keverünk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és dioxánból átkristályosítjuk. 1,24 g (69%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
