179407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált benzilpirimidinek előállítására
119407 10 3-dimetil-amino-n-propil-l -guanidin-■szulfátból, 30. 6,4 g a-ciano-0-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionaldehid-dimetil-acetált, 3 g (3-hidroxi-etil-guanidin-szulfátot és 1,1 g nátrium-metilátot 100 ml etanolban, 5 ólán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a kapott vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk. 3,4 g (50%) 2-(/3-hidroxi-etil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, olvadáspontja 146°. 31. 5,6 g a-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- ß-dimetfl-amino-akril-nitrilt, 3,8 g ß-etoxi-etil-guanidin-szulfatot és 2 g nátrium-metilátot 100 ml dimetil-szulfoxidban 3 órán át 150°-on keverünk. Ezután a dimetil-szulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel kezeljük. Az olajos terméket kloroformmal extrahfljuk, és a kivonatok bepárlása után a maradékot etilacetát és izopropfl-éter elegy ár öl többször átkristályosítjuk. 1,4 g (20%) 2-(j3-etoxi- etil-a minő )4-ammo-5 -(3,4,5 - trime to xi-benzil)-pir imidint kapunk, olvadáspontja 147°. 32. 12 g (3-imidazolil-l-propionitrflt, 6 g nátrium•metilátot és 19,6 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet 200 ml metanolban 12 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután 37 g (3-etoxi-n-propil-l)-guanidin-szulfátot és még 6 g nátrium-metilátot adunk hozzá, a metanolt lassan le desztilláljuk, és a maradékot 2 órán át 110°-on keverjük. A reakciókeveréket 200 ml vízzel keverjük össze, és a félig kemény terméket kloroformmal extraháljuk. A klóroformos kivonat maradékát etil acetát és izopropil-étei elegyéből átkristályosítjuk. 12 g (32%) 2-(3-etoxi-n-propil-l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, olvadáspontja 118°. 33. Az 1. pádéval analóg módon állíthatjuk elő a 2-[(J-(0-metoxi-etoxi)-etoxi- metil-amino]-4-amino-5- -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidrokloridot, olvadáspontja 206-209°, trimethopriraból és ß-(ß-metoxi-etoxi)-etil-klór-metiléterből. [R4 = -CH2 - -0-C,H4-0-C4H,(n)]. 34. Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a 2-[/3-03-n-butiloxi-etoxi)-etoxi-metil-amino]-4-amino-5- -{3,4,5-trimetoxi-benzíl)-pirimidin-hidrckloridot, olvadáspontja 213°, trimethoprimból és (3-<ß-n-butoxi-etoxi)-etil-klór-metiléterből. (R4 = —CH2—O—CjH4 — -0-C4H„(n)). Példák gyógyszerkészítmények előállítására 1. 400 mg 2-szulfanil-amido-4,5-dimetil-oxazDl 80 mg 2-benziloxi-metil-amino-4- -amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piri midin 20 mg kukoricakeményítő 10 mg zselatin 8 mg talkum 2 mg magnézium-sztearát 20 mg primojel A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatin oldattal granuláljuk. A száraz granulátumot szitáljuk, és az adalékanyagok9 kal elkeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat sajtolunk. 2. 160 mg 2-szulfanil-amido-5-metoxi- S -pirimidin 80 mg 2-n-hexiloxi-metil-amino4- -amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piri midin 5 mg zselatin IC 30 mg kukoricakeményítő 4 mg talkuirl 1 mg magnézium-sztearát A hatóanyagokat vizes zselatin oldattal granulált juk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítővel, talkummal és magnérium-sztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat sajtolunk. 2 3. 4,00 g 2-szulfanil-amido-5-metoxi-pirimidin 2,00 g 2-n-hexiloxi-metü-amino-4- -amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin 1,90 g Tilóz C 30 30.00 g cukor 10.00 g glicerin 2,50 g bentonit 0,06 g ízesítőanyag 0,04 g Nipagin M 0,06 g Nipazol-nátrium ásványisó mentes vízzel 100,00 g-ra feltöltve. Az igen finomra őrölt hatóanyagokat vizes tilóz-nyákban szuszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt keverés közben egymás után hozzáadjuk. Végül vízzel 100,00 g-ra feltöltjük. 40 Szabadalmi igénypontok: i. Eljárás az 1 általános képletű szubsztituált benzil-pirimidinek és gy ógyászatilag elfogadható savad- 4í díciós sóik előállítására — ebben a képletben R1, R2 és Rs egymástól függetlenül klóratomot vagy metoxicsoportot jelent, de közülük legfeljebb kettő hidrogénatomot is jelenthet, 50 R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek szénláncát 1—3 oxigénatom szakíthatja meg és adott esetben egy szénatomok közötti kettős kötést tartalmazhat, továbbá adott esetben klóratommal, 5:; hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy di(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, vagy 5-7 szénatomos cikloalkoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot vagy -alk-R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben alk 1-3 60 szénatomos al kilén cső port, Rs adott esetben klóratommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxigén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú heteroaromás csoport - 6:i azzal jellemezve, hogy 5
