179382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-tetrhidro-izokinolin- származékok előállítására
MAGVAK SZABADALMI 179382 NÉPKÖZTARS ASÁG LEÍRÁS JÉ| Bejelentés napja: 1980. VU. 01. (1631/80) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 D 513/04 USA-beli elsőbbsége: 1979. VII. 02. (054,343) országos találmányi Közzét&el napja: 1981. XII. 28. , U Szsb>Mmi Tér Í^.\,>S^UJ00NA íS HIVATAL Megjelent: 1983. XII. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Bondinell William Edward vegyész, Cherry Hűl, New Jersey, Girard Gerald SMITHKLINE CORPORATION Robert vegyész, Cornwells Heights, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új tiadiazolo-tetrahidro-izokinolin-származék előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új tiadiazolo-tetrahidro-izokinolin-származék és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Ezek a vegyületek értékes gyógyászati hatásúak, mégpedig a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz enzimre inhibitorként hatnak. Az epinefrin (más nevén adrenalin) egy olyan hormon, amely a mellékvese-velőben szintetizálódik és onnan a véráramba jut a szervezetnek stresszre adott válaszaként. A vérbe jutva az epinefrin olyan jelentős fiziológiai változásokat hoz létre, amelyek a szervezetnek a stresszt kiváltó szituációhoz való alkalmazkodását készítik elő. így például az epinefrin szorongást, vérnyomásnövekedést, a szívverés felgyorsulását és a Szív által kibocsátott vérmennyiség növekedését idézheti elő. Ezek a fiziológiai változások azonban bizonyos megbetegedésekben, így például angina pectoris-ban, miokardiális infraktusban vagy szorongásos neurózisban szenvedők számára hátrányosak lehetnek. A fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz katalizálja az epinefrin bioszintézisének utolsó lépését, azaz az S-adenozil-metionintól metilcsoport átvitelét a norepinefrinhez, az utóbbi epinefrinné alakítása céljából. Felismertük, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek képesek gátolni a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz hatását és így csökkenteni az epinefrin képződését. Felhasználhatók tehát olyan esetekben, 2 amikor az epinefrin túlzott mennyiségben képződik vágj' amikor az epinefrin képződése hátrányos. Az I képletű vegyülettel szerkezetileg analóg 1,2,3,4 -tetrahidro-izokinolin-származékokat ismer- 5 tetnek a 3 939 164 és 4 062 961 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek is a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz inhibitálására alkalmasak, hatásuk azonban kevésbé kedvező. 10 Gyógyászati hatására tekintettel előnyös az I képletű vegyület. Ez a vegyület az (l,2,3)-tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahidro-izokinolin az A reakcióvazlatban bemutatott módon állítható elő. Az A reakcióvázlatban R bármely helyettesíthető kilépőcso- 15 portot, például benzil-, terc-butil-, vagy izopropilcsoportot jelenthet. Mint az az A reakcióvázlatból látható, első lépésként 7-klór-8-nitro-izokinolint egy merkaptánnal reagáltatunk, majd a kapott 7-tio-származékot például diboránnal redukáljuk és az így 20 kapott redukált vegyületet a megfelelő N-acetil-tetrahidro-izokinolinná acilezzük. A nitrocsoportot ezután aminocsoporttá redukáljuk, majd a gyűrűzárást végiehajtjuk diazotálás és a diazóniumsó réz-(I)-kloriddal és sósavval végzett kezelése útján. Az acetil- 25 csoportot végül lehasítjuk. Az I képletű vegyidet nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói ugyanúgy hasznosíthatók, mint a megfelelő szabad bázisok. Ilyen sók könnyen előállíthatok szokásos módon. A szabad 30 bázist egy szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk 179382
