179346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-I(alsó index)2-származékok előállítására
27 179346 28 izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal szilikagélen kromatografáljuk. így 95 mg dm szerinti vegyületet kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: vmax: 3600, 3420, 2955, 1735, 978 cm'1. Analóg módon az előző példákban leírt valamennyi karbonsav átalakítható metil-észterré. 48. példa ( 1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Karboxi -1 -butil>7- -hidroxi-6-[ (E)-(3 S)-3 -hidroxi-1 -okten-6- -inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-trisz(hidroxi-metil)-amino-metán só. 100 mg 2. példa szerint előállított karbonsav 15 ml acetonitrillel kézült oldatához 80 °C-on ke ve rés közben hozzáadunk 0,05 ml trisz(hidroxi-metil)-amino-metán oldatot (készítés: 82,25 g bázist feloldunk 150 ml vízben), és 16 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. Utána kiszűrjük, a szűrőn maradt anyagot 5 ml acetonitrillel mossuk, vákuumban megszárítjuk, és 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként. Analóg módon az előző példákban leírt összes karbonsav átalakítható trisz(hidroxi-metil)-amino-metán sójává. 49. példa (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(3S)-3-Hidroxi-7-meüí-l,6-oktadienil]-3-[4-(metoxi-karbonil)-l-butil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán (poláros termék) és (lS,5R,6R,7R,3S)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S)-3- -hidroxi-7-metil-l,6-oktadienil]-3-[4- -(metoxi-kar bond)-1 -butil] -2-oxabicikl o-[3.3.0]oktán (apoláros termék). 480 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9,11,15-trihidroxi-19-metil-5,13,18-prosztatriénsav-metil-észter (előállítás a 2 635 985 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat szerint) és 530 mg higany(II)-acetát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 200 mg elporított kaldum-karbonáttal 48 órát kevertetjük 25 °C-on, majd utána egymás után 0°C-on 8 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 8 ml In nátrium-hidroxid oldatban oldott 200 mg nátrium-bórhidriddel elegyítjük, 10 percig kevertetjük, és 100 ml 4 pH-jú citrátpufferba öntjük, és 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd nátrium-klorid oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék éter : -.dioxán (9:1) oldószerelegyben készített vékonyrétegkromatogrammja két foltot mutat, amelyek a kiindulási anyaghoz képest apolárosak. Tisztítás céljából szilikagélen hexán : etil-acetát gradienssel tisztítjuk. így 100 mg apoláros izomert és 210 mg poláros izomert kapunk, mindkettőt olajként. Az infravörös spektrum adatai (poláros izomer). t>max: 3600, 3450, 2955, 1735, 978 cm'1. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű prosztaglandin-I2- -származékok - ahol Rí jelentése -OR2 általános képletű csoport, amelyben R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy jelentése —NHR3 általános képletű csoport, amelyben R3 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, W jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy CH3 Ï —C— csoport, OH amelyben a hidroxilcsoport a- vagy ^-helyzetű lehet, R4 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport, R7 és Rg jelentése hidrogénatom, R5, R6, R9 R10, R11 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és Rí 0 együtt közvetlen kötést jelent — és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ezek fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Rj, R4, Rs, R6, R7, Rg, R9, Rj 0, és Rí j jelentése a fenti - adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok védése után redukálunk, előnyösen fémhidriddel, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ri, R4, R5» Rój R7> R*> R9) Rí0 Rí 1 ás W jelentése a fenti - egy szerves karbonsav higany(II)-sójával és egy redukálószerrel reagáltatunk és az a) vagy b) eljárással kapott terméket adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az epimerekre szétválasztjuk, a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet észterezzük, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet elszappanosítunk vagy szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet észterezünk, egy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet III általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk vagy egy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja (lS,5R,6R,7R,3R)-7- -acetoxi-6-[(E)-(3S)-3-hidroxi-l-okten-6- . -iniI]-3-[4-(metoxi-karbonil)-l-butil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű kündulási anyagként (lS,5R,6R,7R,3R)-7- -acetoxi-6-[(E)-3-oxo-l-okten-6-inil]-3- -[4-(metoxi-karboniI)-l-butil]-2-oxabiciklo [3.3.0]oktánt alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
