179315. lajstromszámú szabadalom • Elárás merkapto-csoporttal szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
13 179315 14 kező szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk, majd etilacetát-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 3-metil-9 -nitro-6-feniltio-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepint kapunk. 15,7 g (0,05 mól) 3-metil-9-nitro-6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 350 nú etanolban oldunk, ehhez 125 ml vizet, majd részletekben 35 g (0,2 mól) nátriumhidrogén-szulfidot adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk, majd további 52 g (0,3 mól) nátriumhidrogénszulfit hozzáadása után az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 óra hoszszat forraljuk, az oldószer felét a reakció utolsó órájában ledesztilláljuk, az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxiddal lúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Vízmentesítés után az extraktumot betöményítjük, ily módon 9-amino-3-metil-6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro- lH-3-benzazepint kapunk, amit kromatográfiás úton tisztítunk. A szabad bázist tartalmazó etanolos oldatot felesleges mennyiségű hidrogén-kloriddal kezeljük, éter hozzáadása után kristályos 9-amino-3-metil-6-feniltio- 2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin-dihidrokloridot kapunk. Másik megoldásként a 9 helyzetben levő nitrocsoportot etanolos oldatban 5%-os palladium-szén katalizátor alkalmazásával 3,5 atmoszféra nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. Dy módon egy 9-amino-származékhoz jutunk. 17,9 g (0,05 mól) 9-amino-3-metil-6-feniltio- 2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-3-benzazepin-dihidroklorid, 50 ml víz és 50 ml koncentrált sósav elegyéhez 0—5 °C hőmérsékleten 4,2 g (0,06 mól) nátrium-nitritnek 25 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, a kapott diazónium oldatot 6,0 g (0,06 mól) réz (I) kloridnak 25 ml koncentrált sósavval készült oldatához adjuk. Az elegyet 16 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 óra hosszat 60—80 °C-ra felmelegítjük. Ezt követően az elegyet 15-20 °C hőmérsékletre lehűtjük, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd betöményítve 9-klór-3-metü-6-feniltio-2,3,4,5- tetrahidro-3 H-3-benzazepint kapunk. A kapott anyagot kromatográfiás úton, vagy savaddíciós só képzése révén tisztítjuk. A sósavas só olvadáspontja 231-232 °C. 10. példa 0,075 mól 7,8-dimetoxi-3-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H- 3-benzazepint 170 ml ecetsavban oldunk. Ehhez vékony sugárban 28 g (0,175 mól) brómot adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A csapadékot elkülönítjük, éterrel mossuk, forró metanolban és acetonban oldjuk, ily módon a felesleges mennyiségű brómot elbontjuk. A kapott 6-b róm-7,8-dimetoxi-3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin-hidrogénbromidot metanolból átkristályosítjuk. A kapott hidrogénbromid sót ezt követően szabad bázissá alakítjuk át. 0,009 mól 6-bróm vegyületet 0,036 mól trilluormetiljodidot és 0,0708 mól rézport 15 ml dimetilformamiddal nyomásálló edényben 68 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet 20 ml dimetilformamiddal majd 200 ml etüacetáttal meghígítjuk, ezt követően keverés közben 500 ml vizet adunk az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk, vízmentesítjük, bepároljuk, ily módon 7,8-dimetoxi-3-metil6-trifluormetil-2,3,4,5- •tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, amit metilénkloridos oldatban bórtribromiddal demetilezünk. A 2. példában leírtak szerint eljárva 7,8-dihidroxi-3-metil-6-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzaze pin-hidrobromidot 2,3 -diklór- 5,6-di dáno- 1,4-benzoldnonnal kezelünk, ily módon 7,8-diont kapunk, amit például tiofenollal reagáltathatunk, ily módon 7,8-dihidroxi-3-metil-6-feniltio-9- trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. A fentiek szerint előállított 6-bróm vegyületet hasonlóképpen demetilezve, majd kinon-származékká alakítva és tiofenollal kezelve, 9-bróm-7,8-dihidroxi-3-metil- 6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinhez jutunk. A szabad bázis olvadáspontja 174 °C. 11. példa 42,6 g (0,206 mól) 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepinnek 1 liter toluollal készült oldatához keverés közben 35,7 ml trietilamint (0,246 mól) és 24,5 ml klórhangyasav-etilésztert (0,256 mól) adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakdóelegyet leszűrjük, ily módon a trietüamin-sósavas sót eltávolítjuk, majd a szűrletet betöményítjük. 57,0 g szilárd terméket kapunk, amit etilacetátból átkristályosítunk. Hy módon 3-karboetoxi-7,8-dimetoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. O.p.: 91-93 °C. 57 g fenti vegyületet (0,204 mól) 1 liter széntetrakloridban oldunk, az oldatot -15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd argon bevezetés közben 34,2 ml (0,306 mól) benzolszulfenilkloridot csepegtetünk keverés közben az elegyhez. Ezután 22,5 g (0,165 mól) vízmentes cinkkloridot adunk hozzá egy adagban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. További 10 ml benzolszulfenilklorid és 11,0 g dnkklorid hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezt követően a rekacióelegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, majd a kapott olajat nedves szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A kapott terméket növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk (20-50%), ily módon 33,3 g 3-karboetoxi-7,8- ■dimetoxi-6-feniltio- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. 12,9 g (0,34 mól) lítium-alumíniumhidridet' 700 mi tetrahidrofuránnal elegyítünk. Ehhez keverés közben 32,9 g (0,085 mól) fentiek szerint előállított 6-íeniltio vegyület 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, a felesleges mennyiségű hidridet 12,9 ml víz, 12,9 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat 5 10 15 20 25 30 35 40 <5 50 55 60 65 7
