179315. lajstromszámú szabadalom • Elárás merkapto-csoporttal szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 179315 4 A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen azokat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R jelentése metücsoport, R, jelentése fenil-, trifluormetilfenil-, p-klórfenil-, p-fluorfenil-, ciklohexil vagy 2-tienilcsoport és mindkét R2 azonosan hidrogénatom, acetoxi- vagy hidroxicsoport, vagy ha az egyik Rj jelentése hidroxicsoport, a másik jelentése metoxicsoport, R3 jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom. A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat ismert módon állítjuk elő, a savaddíciós só előállításához szervetlen vagy szerves savakat használhatunk, mint például maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, borostyánkősavat, bisz-metilénszalicilsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, ecetsavat, oxálsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glukonsavat, metilénborostyánkősavat, sztearinsavat, pálmitinsavat, glikolsavat, p-aminobenzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, ciklohexilszulfaminsavat, foszforsavat, salétromsavat. A 3 671 519 és 3 483 185 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmak 2,3,4,5-tetrahidro-8-metil-merkapto-lH-3-benzazepint alkalmaznak kiindulási vegyületként, azonban fenti leírások egyike sem ismerteti az (I) általános képlet alá eső merkapto szubsztituált 3-benzazepin-származékokat. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol mindkét R2 jelentése hidroxilcscport, az A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő dihidroxi-szubsztituenst tartalmazó benzazepin-származékokból. Az A reakcióvázlat képleteiben Rí jelentése a fentiekkel azonos. Az eljárás során egy 7,8-dihidroxi-csoportot tartalmazó benzazepin vegyületet oxidálunk, e művelethez célszerűen 2.3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon (DDQ) alkalmazásával. Az oxidációt közömbös szerves oldószerben végezzük, ahol a reakcióban résztvevő partnerek metanolban vagy etanolban oldhatók, az oxidációt 0-5 °C-on vagy szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót az oxidáció befejeződéséig folytatjuk. Szamos egyéb enyhe oxidálószer ismeretes, amely alkalmas arra, hogy kateholokat o-kinonná oxidáljon, például ezüstoxid, cériumammóniumnitrát, kloranil vagy ezüstkarbonát. A közbenső termékként kapott 7,8-diont ezt követően a megfelelő merkaptánnal (Ri SH) reagáltatjuk, a műveletet közömbös szerves oldószerben, így például alkoholos oldatban, metanolban vagy etanolban, szobahőmérsékleten végezzük, ily módon merkapto-csoporttal szubsztituált vegyülethez jutunk. A hidroxicsoporttal helyettesített fenil vegyületeket célszerűen a megfelelő metoxicsoporttal helyettesített fenil vegyületekből, célszerűen bórtribromidos kezeléssel állítjuk elő. Másik megoldásként, a kiindulási anyagként alkalmazott hídroxi-szubsztituenst tartalmazó benzazepint, vagy e vegyület dimetil-éter származékát brómozzuk. Dy módon egy 6-bróm-szubsztituenst tartalmazó vegyülethez jutunk, amit n-butíl-lítiummal reagáltatunk, majd ezt követően egy megfelelő diszulfiddal kezelünk, ily módon 6-tio-szubsztituált terméket kapunk. Az étercsoportokat lehasítva hidroxicsoportokat kapunk, e művelethez 487c-os hidroeénbromidot alkalmazunk Az A reakcióvázlatban feltüntetett kinon-származék értékes közbenső termék, és mint ilyen, szintén a találmány tárgyához tartozik. Az R2 helyében metoxi- vagy alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alkilezéssel vagy acilezéssel állítjuk elő. így például a fentiekben említett 7,8-dihidroxi terméket diazometánnal reagáltatva dimetoxi-származékot kapunk, vagy trietilamin jelenlétében acetilbromiddal kezelve egy diacetoxi-származékot kapunk. Valamely 7,8-dimetoxi-száimazéknak szelektív demetilezésével, például metionin segítségével metánszulfonsavas közegben, hidroxi- és metoxicsoportot tartalmazó vegyes származékot kapunk. Az R3 helyében klór vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű 7,8-dihidroxi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a fenti katechol-származékot DDQ-val oxidáljuk, majd ezt követően hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal metanolos oldatban kezeljük. Másik megoldásként a klórral vagy brómmal szubsztituált 3-benzazepin vegyületet használjuk kiindulási anyagként, további (I) általános képletű vegyületek előállítására. így például 3-metil-7,8-dimetoxi-3-benzazepint brómozva 6,9-dibróm-származékot kapunk, amit n-butil-lítiummal, vagy ezt követően megfelelően szubsztituált diszulfiddal kezelünk, ily módon 6-tio-szubsztituált-9-bróm- terméket kapunk. A dimetoxi-csoportckat leszakíthatjuk például metánszulfonsavas közegben metioninnal. Továbbmenve valamely 6-klór-katechol terméke: oly módon állíthatunk elő, hogy az N-helyzetben védőcsoporttal rendelkező 7,8-dimetcxi-3-benzazepint használjuk kiindulási anyagként, így például N-karboetoxi-7,8-dimetoxi-3-benzazepint szulícnilkloriddal reagáltatunk, Friedel-Crafts reakciókörülmények között, ily módon 6-feniltio-csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk, ezt követően a karboetoxi-csoportot alkálífémhidriddel redukálva metilcsoporttá alakíthatjuk. Alkáliíémhidridként célszerűen lítium-alumínium-hidridet használunk. A kapott 6-feniltio csoportot tartalmazó vegyületet például perjodéttal oxidálhatjuk, amikor is egy fenilszulnnil-csoportot kapunk, majd ezt a vegyületet tionilkloriddal kezeljük. Dy módon egy kiórcsopcrtot viszünk be a 9-helyzetbe a vegyületbe. majd a ^crvületet fenilszulfinil alkalmazásával feniltio-csoporttá redukáljuk. Kívánt esetben a dimetoxicsoportot leszakíthatjuk, például metioninnal, metánszulfonsavas közegben. A 7,8-dihidroxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése trifluormetil-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 9-bróm szubsztituált katechol vegyületet ecctsavanhidriddel reagáltatjuk, ily módon 7,8-diacetoxi-származékot kapunk, majd ezt követően e vegyületet trifluormetiljodiddal kezeljük, e műveletet dimetilformamidban, rézpor jelenlétében végezzük. A reakció eredményeként trifluormetil-szubsztituenst tartalmazó vegyületet kapunk, a kapott vegyületet kívánt esetben savas hidrolízisnek vetjük alá, a hidrolízishez használhatunk vizes sósavat, ily módon a védőcsoportot a vegyületről leszakítjuk. Hasonlóképpen az (I) általános képletű 9-bróm-7,8-dimet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
