179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
17 179274 18-4-én- 3,20- dion-3<0-fenilaminokarbonil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 142-166 °C. NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC13): 8,33 ppm (NH), 5,92 ppm (4-H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 5,6 g terméket (Rf = 0,11) különítünk el. A terméket tisztítás céljából etanolból, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 4,15 g 21-acetiloxi-l 1/3,17a-dihidroxí-9a-fluor-16a- metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 212 °C. NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC13): 8,28 ppm (NH), 6,59 ppm (4-H etilénszerű kötésben). 20. példa 9a-Fluor-16a-metil-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregn4-én-3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim) (szín-izomer) 2,4 g 21-acetiloxi-l 1/3,1 7a-dihidroxi-9a-fiuor-l6a-metil-pregn-4-én- 3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim)ot (szín-izomer), a 19. példa szerint kapott termék) 212 ml 0 °C-os etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 10 percig 0 °C-on keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Az elegyet csökkentett nyomáson a csapadékkiválás megkezdődéséig óvatosan bepároljuk. A koncentrátumot lehűtjük, a csapadékot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott nyers terméket szflikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt használunk. 1,520 g terméket (Rf = 0,18) kapunk, amelyet tisztítás céljából metanolból átkristályosítjuk. 254 °C-on olvadó 9a-fluor-l 6a-metil-l 10,17a,21 -trihidroxi- piegn-4-én-3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, (a)o°- + 227° (c = 0,1%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonalai (DMSO-d6): 6,45 ppm (4—H etilénszerű kötésben), 9,67 ppm (NH). 21. példa 9a-Fluor-16a-metil-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-3 -(O-fenilaminokarbonil-oxim) (anti-izomer) 2,350 g 21-acetiloxi-llj3,17a-dihidroxi-9a-fluor-16a-metil-pregn- 4-én-3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim)ot (anti-izomer, a 19. példa szerint kapott termék) 18,8 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 6,1 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig 0°C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból elkülönített 2,02 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. 1,83 g nyers terméket kapunk, Rf = 0,23. A nyers terméket izopropiléterrel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük, izopropiléterrrel mossuk, végül szárítjuk. 165 °C-on olvadó 9a-fluor-16a-metü-l 1/3,17a,21- trihidroxi-pregn-4-én-3,2 0-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, (a)ß°= +135° (c = 0,1%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonalai (CDC13): 5,98 ppm (4—H etilénszerű kötésben), 8,45 ppm (NH). 22. példa Tablettás készítmény előállítása önmagában ismert módon az alábbi összetételű tablettás készítményeket állítjuk elő: 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 -t rihidroxi-16a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3- -(O-metil-oxim) (szín-izomer) 5 mg Segédanyagok (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) q.s.ad 50 mg 23. példa Tablettás készítmény előállítása önmagában ismert módon az alábbi összetételű tablettás készítményeket állítjuk elő: 9a-Fluor-16a-metiJ -11/3,17a,21- -trihidroxi-pregn4-én-3,20-dion-3-(0-fenílaminokarbonil-oxim) (anti-izomer) 5 mg Segédanyagok (talkum, keményítő, magnéziumsztearát) q.s. ad 50 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új pregn4-én-3- -oxim-származékok előállítására - ahol Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, X2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R jelentése a-helyzetű metilcsoport, 2 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 5-6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, —OCONHW általános képletű amino-karbonil-oxi-csoport (amelyben W fenilcsoportot jelent), -OCH2- C02R2 általános képletű csoport (amelyben R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent), -NHC02R3 általános képletű csoport (amelyben R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent) vagy —NHCONH2 képletű csoport, az A gyűrűben feltüntetett szaggatott vonal az l(2)-helyzetben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
