179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
11 179294 12 ból átkristályosítjuk. 3,260 g 21-acetiloxi-9a-fluor-1 l/3-hidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion- 3-(0- -metil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, (a)p° = + 258 ±4° (c = 0,5%, etanolban). 8. példa 2-[(9a-Fluor-1 lß,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-20-oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsav-metilészter (anti-izomer és szín-izomer) 5 g 9a-fluor-l 1)3,17a,21-trihidroxi-16a-metilpregn-4-én-3,20-diont és 1,66 g aminooxi-ecetsav-hemihidrokloridot 200 ml metanolban szuszpendálunk. A szilárd anyag fokozatosan feloldódik. A kapott oldatot 19 órán át 22-23 °C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml viz és 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat elegyében felvesszük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 6 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 :5 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 2 g terméket (Rf = 0,23) különítünk el. A terméket 2,2-dimetoxi-propánból átkrístályosítjuk. 173 °C-on olvadó 2-[(9a-fluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-16a- metil-20-oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]ecetsav-metilésztert (anti-izomer) kapunk, (a)o0= + 39 ± 2,5° (c = 1%, etanolban). A másik eluátumfrakcióból 1,857 g terméket (Rf = 0,19) különítünk el. A terméket kromatografálással, majd dimetoxipropán és izopropanol elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. 208 °C-on olvadó 2-[(9a-fluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-20- oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsav-metilésztert (szín-izomer) kapunk, (oí)d0= + 212 ± 4° (c = 0,4%, etanolban). 9, példa 2-[(9a-Fluor-11/3,17a, 21 -trihidroxi-16a-metil-20-oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsav (szín-izomer) 3,78 g 2-[(9a-fluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-16-metil- 2 0 - o xo-pr egn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi ]-ecetsav-metilésztert (szín-izomer, a 8. példa szerint kapott termék) 38 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 11,7 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig 22 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, és 400 ml desztillált vizet és 11,7 ml In vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 2,911 g terméket 100 ml dioxánban oldjuk. A csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot tisztítás céljából 10 ml etilacetátból átkristályosítjuk, a kristálykiválást 3 ml izopropiléter becsepegtetésével indítjuk meg. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, majd hideg etilacetáttal, végül izopropiléterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk. 2,124 g 2-[(9a-f!uor-l i ß, 17a,21 -trihidroxi- 16a-metil-20-oxo-p r e gn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsavat (szín-izomer) kapunk, op.: 236 °C, (a)o°= + 207 ± 4° (c = 0,5%, etanolban). 10. példa 2-((9a-Fluor-11 (3,17a, 21 -trihidroxi-16a-metil-20-oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsav (anti-izomer) 4,650 g 2-[(9a-fluor-ll/3,17a,21-trihidroxi-16ametil-20-oxo-pregn-4-én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsav-metilésztert (anti-izomer, a 8. példa szerint kapott termék) 47 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz lassú ütemben 14,5 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig 20 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot jeges vízzel hígítjuk. Az elegyhez 14,5 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 3,477 g terméket 2,2-dimetoxi-propánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. 1,976 g 2 - [ ( 9 a-fluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-20-oxopr e g n - 4 -én-3-ilidén)-amino-oxi]-ecetsavat (anti-ízomer) kapunk, op.: 211 °C, (a)n° + 151+3° (c = 0,47%, etanolban). 11. példa 21 -Acetiloxi-11/3,17a-dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 10,2 g 21-acetiloxi-ll(3,17a-dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-diont (az 564 914 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett termék) és 2,2 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot 800 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 8,6 g terméket kapunk. Az anyalúgot etilacetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban 40 °C-on bepároljuk. További 2 g terméket kapunk. A két termékfrakciót egyesítjük és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 7 :3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 4,6 g 21-acetiloxi-1 l/3,17a-dihidroxi-16a-metil- pregn-4-én-3,20-dion-3- ■{0-metil-oxim)ot (anti-izomer) különítünk el, op.: 185 °C, Rf = 0,70. NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 5,69 ppm (4—H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 3,2 g 21-acetiloxi-11 /3,17a-dihidroxi-16a-metil-pregn- 4én-3,20-dion-3- -(0-metil-oxim)ot (szín-izomer) különítünk el, op.: 182 °C, Rf = 0,40. NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,33 ppm (4-H etüénszerű kötésben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 6
