179292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észter származékok előállítására
7 179292 8 Infravörös spektrum (káliumbromid): 3200 (NH), 1718 cm-1 (észter CO). Tömegspektrum: m/e (%): (M+ 507, 20). A 14-epimer-elegy sósavas sóját közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. 5 5. példa (+)-Apovinkaminsav-etilészter 10 0,17 g (0,31 mmól) 3. példa szerint előállított (+)-3(S)-14-etoxikarbonil-14-(p-klórbenzil-oxiamino> -eburnán 14-epimer keverék sósavas sót 4 ml etanolos kénsavban oldunk, amely utóbbit úgy készítjük, hogy 6,5 ml tömény kénsavat 18,5 ml abszolút eta- 15 nolban oldunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 45 percen át forraljuk, majd jeges vízre öntjük és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 8 értékre lúgosítjuk. A bázikus kémhatású oldatot háromszor 4 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános 20 extraktumot szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként olajként kapott 0,15 g anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG—PF254+3661 benzol-metanol 14 :3, eluálás ace- 2'5 tonnai). így 80 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 73%. Olvadáspont: 149-152 °C (etanolból), autentikus mintával keverve olvadáspont csökkenést nem mu- 30 tat. Infravörös spektrum (káliumbromid): 1722 (észter CO), 1622 cm-1 (C=C). [a]o° = + 142° (c = 1, kloroform) 35 6. példa (+)-Apovinkaminsav-etilészter 0,23 g (0,48 mmól) 3. példa szerint előállított 40 (+)-3(S),l 7(S)-14-oxo-l 5-(p-klórbenzil-oxiimino)- E-homo-ebumán Z,E-geometriai izomer-keveréket 6,5 ml tömény vizes kénsav-oldatból és 18,5 ml abszolút etanolból készített 6 ml kénsavas etanolban oldjuk és az oldatot vízfürdőn 2 órán át forraljuk. 45 Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9 értékig lúgosítjuk és a bázikus oldatot diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumot szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradék- 50 ként kapott 0,21 g anyagot a 4. példában leírtak szerint tisztítjuk. így 0,11 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 65%. Az anyag fizikai állandói megegyeznek az 5. 55 példában megadottakkal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás racém vagy optikailag aktív I általános képletű apovinkaminsav-észter-származékok — mely képletben Rí és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív III általános képletű dioxo-E-homo-ebumánt — mely képletben R2 jelentése az előzőekben az I általános képletnél megadottal egyező - vagy sóját valamely R3—O—NH2 általános képletű hidroxilamin-származékkal - mely képletben R3 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport - vagy sójával reagáltatjuk, a kapott új racém vagy optikailag aktív IV általános képletű oxiimino-E-homo-eburnán-származékot — mely képletben R2 és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — vagy sóját, adott esetben Z,E-geometriai izomerekre bontás után valamely Rj -OH általános képletű alkohollal - mely képletben Rí jelentése az I általános képletnél fent megadottal egyező -a) egy tömény nem illékony sav jelenlétében forraljuk, vagy b) egy alkálifém jelenlétében melegítjük, majd a kapott új racém vagy optikailag aktív V általános képletű oxiamino-eburnán-14-epimerelegyet — mely képletben Rlf R2 és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — vagy sóját, adott esetben epimerizálás után, valamely R!—OH általános képletű alkohollal - mely képletben R! jelentése az I általános képletnél fent megadottal egyező — egy tömény nem illékony sav jelenlétében kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű dioxo-E-homo-ebumán — mely képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező — és az R3—O—NH2 általános képletű hidroxilamin-származék — mely képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező — reakcióját valamilyen közömbös szerves oldószerben végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy szerves bázist használunk. 4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy tömény nem illékony savként egy ásványi sav tömény vizes oldatát használjuk. 5. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálifémet valamely Rj-OMe általános képletű alkálifémalkoholát — mely képletben Rj jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom - alakban használjuk. 2 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 834054 - Zrínyi Nyomda, Budapest 4
