179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
17 179275 18 fenti reakció egy példájaként benzoilizocianátot 9-keto-15-oxo- 5-cisz-13-transz- 16-(m-tolil-oxi)-co-tetranorprosztadiénsawal reagáltathatunk a megfelelő 15-keto-PGE2-N-benzoilamid előállítása céljából. A 15-ös szénatomon a konfiguráció követése a 3 általános képletü alkoholok és azok CJ5 epimeijeinek vékonyrétegkromatogrammon megfigyelhető mozgékonysága alapján történik. Megfigyeltük, hogy a kevésbé poláris (nagyobb Rf-érték) epimer 15a-hidroxi-konfigurációjú és a polárisabb (kisebb Rf-érték) epimer 150-hidroxi-konfigurációjú. Alkalmas oldószerelegyek például éter vagy etilacetát benzollal készített elegyei. A C15 konfiguráció továbbvitele azon alapszik, amit a természetes prosztaglandinok szintézisében megfigyeltek [Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 93., 1491. (1971.)] A fenil- és szubsztituált fenilésztereket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely prosztánsavat a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így száraz metilénkloridban, valamely kapcsoló szer, így diciklohexilkarbodiimid vagy dietükarbodiimid jelenlétében valamely alkalmas fenollal hozunk érintkezésbe. így például az ent-9-oxo-ll-dezoxi-150-hidroxi- 16-fenoxi-5-cisz- 13-transz-oj-tetranorprosztadiénsavat száraz metilénkloridban, diciklohexilkarbodiimid jelenlétében p-fenilfenollal reagáltatva a megfelelő észtert kapjuk. A találmány szerinti alkil- és fenilalkilésztereket előállíthatjuk úgy, hogy valamely prosztánsavat valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így éterben vagy tetrahidrofuránban valamely alkalmas diazoalkánnal hozunk érintkezésbe Az észtereket a találmány értelmében előállíthatjuk úgy is, hogy a prosztánsavat először a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így éterben, valamely alkalmas bázis, így trietilamin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk, majd a keletkező közbenső terméket valamely alkalmas alkohollal reagáltatjuk. Ha a megfelelő PGE vegyületből indulunk ki, ugyanezt a reakciót valósíthatjuk meg. A fentiekben ismertetett eljárásokban, ahol oszlopkromatográfiás tisztítás szükséges, kromatográfiás hordozóanyagként előnyösen semleges alumíniumoxidot vagy szilikagélt használhatunk. A kromatografálást előnyösen valósíthatjuk meg valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így éterben, etilacetátban, benzolban, kloroformban, metilénkloridban, ciklohexánban és n-hexánban, amint ezt a kiviteli példák is mutatják. Ahol nagynyomású folyadék kromatográfia kívánatos, alkalmas hordozóanyagok a „Corasil”, „Porasil” és a „Lichrosorb” közömbös oldószerekkel, így éterrel, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal, n-hexánnal. Látható, hogy a fentiekben szereplő képletek optikailag aktív vegyületeket jelölnek Találmányunk oltalmi körébe tartozik mindkét optikai antipód, például a 8,12-nat- és 8,12-ent-vegyület előállítása. A két optikai antipód könnyen előállítható ugyanazokkal a módszerekkel oly módon, hogy a megfelelő optikailag aktív prekúrzor aldehidet használjuk a reakcióhoz. Belátható azonban, hogy a megfelelő racemátok értékes biológiai aktivitást mutatnak, minthogy a fentiekben említett biológiailag aktív optikai izomereket tartalmazzák, találmányunk oltalmi köre az ilyen racemátokra is kiteljed. A racém keverékek könnyen előállíthatók ugyanolyan módokon, mint az optikailag aktív antipódok, az optikailag aktív kiindulási anyagok helyett ekkor a megfelelő racém prekúrzorokat alkalmazzuk. Számos in vitro és in vivo kísérlet mutatja, hogy 5 a találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-analógok fiziológiai hatásokat mutatnak, amelyek összehasonlíthatók a természetes prosztaglandinokéval, azonban sokkal szövet-szelektívebbek és hatásuk tovább tart, mint a természetben előfor- 10 dúló prosztaglandinoké. Ezek a kísérletek magukban foglalják többek között a vérnyomásra gyakorolt hatás vizsgálatát kutyán, a nyomással kiváltott fekélyképződés gátlását patkányon, egéren a diarrhea-ra gyakorolt hatás vizsgálatát, patkányokon és 15 kutyákon az ingerelt gyomorsav elválasztás gátlásának vizsgálatát, a görcsoldó hatás vizsgálatát izolált tengerimalac- és patkányméhen, hisztaminnal indukált hörgőgörcs elleni védőhatás vizsgálatát tengerimalacon és a fogamzásgátló hatás vizsgálatát pat- 20 leányokon és tengerimalacokon. Az ezekben a kísérletekben megfigyelt fiziológiai reakciók alkalmasak arra, hogy meghatározzuk a vizsgált anyag különböző természetes és patológiai állapot kezelésére való alkalmasságát. Vizsgálataink 25 szerint a vegyületek hatásai az alábbiak: értágító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, hörgőtágító hatás, antiarrithmiás hatás, szívizomzatot ingerlő hatás, fogamzásgátló hatás és fekélygátló hatás. 30 Az E-sorozatokba tartozó 11-dezoxi-prosztaglandinok előnye általába az, hogy stabilitásuk a PGE2 stabilitásához viszonyítva jobb. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható új 11-dezoxi-16-ariloxi-oo-tetranorprosztagl an dinok sokkal szelek- 35 tívebb hatást mutatnak, mint a megfelelő, természetben előforduló prosztaglandinok, és sok esetben hatásuk tovább tart. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-tetrazol-analógok kitűnő fogamzásgátló hatást mutatnak. Az ilyen proszta- 40 glandin-analógok közül például az l-(tetrazol-5-il)-11 -dezoxi-16-(m-toliloxi)-w-tetranorprosztaglandin E0 és az l-(tetrazol-5-il)-ll-dezoxi-16-(m-toliloxi)-G>tetranorprosztaglandin E2 mutat megnövelt fogamzásgátló hatást. Ugyanakkor egyéb fizioló- 45 giai hatás jelentősen gyengébb, ha a PGE2 hatásához hasonlítjuk. Ezen túlmenően az E0-, Ej - és E2 -sorozatba tartozó ll-dezoxi-16-ariloxi- o>tetranorprosz tagi an dinok, valamint azok észterei és amidjai erős fekély- 50 gátló hatást mutatnak. A megfelelő 13,14-dihidro-PGE2 vegyületek jó kiválasztást gátló szerek. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaglandin-analógok terápiás fontosságának kitűnő példáját mutatja a 15-oxo- és 15-hidroxi-ll-dezoxi- 55 -16-fenoxi-w-tetranor-PGE2 és azok optikai antipódjainak kitűnő és szelektív fekélygátló és kiválasztást gátló hatása. Ezeknek a vegyületeknek az észterei, különösen a p-bifenilil-észterek szintén mutatják ezeket a kívánatos gasztrointesztinális hatásokat. 60 A fenti célokra alkalmas, farmakológiailag elfogadható sók a farmakológiailag elfogadható fémkatirwinlrlral, ammónium-, aminkationokkal vagy kvaterner ammóniumkationokkal alkotott sók. Sókat a találmány szerinti eljárással előállítható savakból, 65 szulfonimidekből vagy tetrazolokból képezhetünk. 9
