179266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxialkilkarbonsav-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
3 179266 4 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható segéd' anyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként legalább egy (II) általános képlett) vegyületet vagy annak valamely atoxikus sóját tartalmazzák, elsősorban a hiperlipémia kezelésére használhatók. A (II) általános képletű vegyületek a találmány értelmében előállíthatok úgy, hogy a (XXX) általános képletű vegyületeket redukáljuk. Ezt az eljárásváltozatot az A reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XXX) általános képletű vegyület (lia) általános képletű vegyületté való átalakításához előnyösen kálium-bórhidridet használunk, de elvégezhető a reakció fém-izopropiláttal is. Az R csoport helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol A, X4 és X5 jelentése a fenti, hidrogén-bromiddal vagy alumínium-ldoriddal reagáltatunk, a kapott (XXXn) általános képletű fenol-vegyületet, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatcm, és A, X4 és X5 jelentése a fenti, acetonnal és kloroformmal reagáltatjuk, a kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet, ahol A, X4 és X5 jelentése a fenti, dehalogénezzük, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol Rs hidrogénatom és Y hidroxilcsoport, kívánt esetben éterezzük, illetve észterezzük, illetve a kapott vegyületekből adott esetben savaddíciós sót képezünk. Ezt az eljárásváltozatot a B reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárás valamennyi lépése klasszikus kémiai lépés. A (XXX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk Friedel-Crafts reakcióval. Ezt a módszert a C reakcióvázlaton szemléltetjük. A használt (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek közönséges reagensek, melyeket egy a Friedel-Crafts reakció lefolytatásához különösen alkalmas oldószerben, így széndiszulfidban, diklóretánban, benzolban, metilénkloridban, nitrobenzolban, nitrometánban, vagy oldószerként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületben reagáltatunk egymással. Katalizátorként egy Lewis savat, előnyösen alumíniumkloridot, ón-tetrakloridot, titán-tetrakloridot, bór-trifluoridot vagy antimon-pentafluoridot használunk. Azokat a (XXX) általános képletű vegyületeket, amelyek A szubsztituensként fenilcsoportot tartalmaznak, a D reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Az ebben a reakcióban kiindulási vegyületként használt (XIII) általános képletű vegyületeket az E reakcióvázlaton szemléltetett reakcióútón állíthatjuk elő. A (XXX) általános képletű vegyületeket magnézium-organikus vegyületek segítségével is előállíthatjuk . Ezekben az eljárásváltozatokban a magnéziumorganikus vegyületeknek azt a sajátságát hasznosítjuk, hogy egy sav nitriljével vagy kloridjával ketonokat képeznek. így a (5ÓÍX) általános képletű ketonokhoz jutunk. Ha e reakciókban savnitril vagy savklorid helyett egy aldehidet használunk, akkor közvetlenül a (II) általános képletű alkoholokhozz jutunk. Az F reakcióvázlaton szemléltetett eljárásban kiindulási anyagként nitrilt használunk. A kondenzációt —10 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre abban az oldószerben, amelyet a (IV) általános képletű magnéziumorganikus vegyület előállításához is használtunk. Az oldószer tehát éter vagy tetrahidrofurán. A (VI) általános képletű magnéziumorganikus vegyületet bármely esetben előállíthatjuk egy (XLIII) általános képletű vegyületből, a G reakcióvázlat szerint, oly módon, hogy az említett vegyületből sót képzünk, például nátrium hidroxiddal, (Y = ONa) vagy előnyösebben metümagnéziumjodiddal vagy etilmagnéziumbromiddal (Y = OMgJ, illetve OMgBr). A tulajdonképpeni magnéziumorganikus vegyületet úgy kapjuk, hogy az így megvédett brómozott származékot reagáltatjuk magnéziummal vízmentes éterben vagy tetrahidrofuránban. Előnyösen azonban egy lépésben végezzük el a két műveletet, vagyis dimagnézium-vegyületet állítunk elő metümagnéziumjodiddal, amint azt a G reakcióvázlaton szemléltetjük. A H reakcióvázlaton szemléltetett eljárásban kiindulási anyagként savkloridot használunk. A kondenzációt alacsonyabb hőmérsékleten, —30 °C és +10 °C között hajtjuk «égre, ügyelve arra, hogy a savklorid sohase legyen fölöslegben. Célszerűen úgy járunk el tehát, hogy a savkloridot adagoljuk a szerves magnéziumvegyülethez. Igen jó hozamot érünk el, ha a (VI) általános képletű kündulási vegyület egy mólját egy mól rézhalogeniddel - kuprobromiddal, kuprokloriddal vagy kuprojodiddal - reagáltatjuk, mielőtt a savkloridot hozzáadnánk a (VI) általános képletű vegyülethez. A (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett módon állíthatjuk elő. Az I reakcióvázlaton szemléltetett módszerrel aldehidből kiindulva fémorganikus vegyülettel közvetlenül a (Ha) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A kondenzációt —10 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a (VI) általános képletű vegyület előállításához használt oldószerben, tehát éterben vagy tetrahidrofuránban. A (VI) általános képletű vegyületet egyébként a fent ismertetett módon állítjuk elő. A fenti módszerek csak olyan (XXX) és (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, amelyek A szubsztituensét képező (I) általános képletű csoportban Xi, X2 vagy X3 összeegyeztethető a magnéziumorganikus vegyületekkel való reakcióval. Az izovajsav-csoportot tartalmazó (XXX) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók (VII) általános képletű fenolvegyületből kiindulva. A megfelelő fenolból kiindulva háromféle úton juthatunk a (XXX) általános képletű vegyületekhez, amint azt a J reakcióvázlaton szemléltetjük. Ha R szubsztituens metü csoport, ezt az úgynevezett aceton-kloroformos módszert igen előnyösen használhatjuk, mert jó hozamot biztosít. Az eljárást végre lehet hajtani az aceton és kloroform előzetes reagáltatásával egy (XVI) képletű közbeeső terméken keresztül, annak elkülönítésével, majd (VII) általános képletű fenolvegyülettel lúgos közegben való reagáltatása útján is. 5 10 IS 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 2
