179190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazinszármazékok előállítására
179190 tarátok, citrátok, glükonátok, szaharinátok éa hasonlók a flufenazinnál, Illetve annak ismert észtereinél előnyösebb tulajdonságú neuroleptikumok. A flufenazinnak több ztere ismeretes, így előállítottak különböző zsirsavésztereket £H. L. Yale éa F. Sowinski, J. Am.Chem.Soc., 82, 2039 /1960/j H.L. Yale, A.I. Cohen és F. Sowinaki, J. líe3. Chem., 6, 347 A963/7» 3>4,5-tri-metoxi-benzoesav—észtert A* Toldy, iT Tóth és J. Boray, Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 43» 253 A965/7 és 1-adamantán-karbonsav-észtert £&. L. Yale, J. Med. Chem./ 20, 302 A977Z7* Az említett észtereket olajos oldalban befecskendezve vizsgálták a neuroleptikus hatás időtartamát. Közülük mint a legelőnyösebb a flufenazin-dekanoát nyert gyógyászati alkalmazást /j. E. Groves, M. R. Mandel, Arch. Gen. Psychiatry, £2, 893 A975/7. S vegyület neuroleptikus hatása humán alkalmazáskor szezámolajban befecskendezve mintegy 3-4 hétig érvényesül. Hasonló állatkísérletes adat ismeretes az adamantán-karbonsav-észtérről mig más észterek, igy az önantát hatás időtartama rövidebb /mintegy 1-2 hét/, az acetáté az alapvegyületével megegyező. egyes észtereknél pedig hatástani adat nem ismeretes. Mar a fentiekből is következik, hogy az észterezés önmagában nem jelent feltétlen előnyöket, sőt hasonló vegyületeknél oly adatok is ismertek, melyek szerint az észterek már nem is rendelkeznek az alapvegyület neuroleptikus hatásával £e,Ií. Yale, J. Med. Chem., 20, 304, 7. megjegyzés A977/J. NyilvánvalTT'tehát, hogy az észterek hatástani tulajdonságai előre nem várhatóan, egyedileg jelentkeznek. Éppen ezért meglepő az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti I általános kepletü uj flufenazin-eszterek erős hatású neuroleptikumok, azaz rendelkeznek a fentiazin alapstruktúrára jellemző mozgás aktivitás /SMA/ csökkentő, narkózie-potencirozo, feltételes reflex /CAR/ gátló, apomorfin okozta hányást antagonizáló, valamiht katalaptogén hatással. Meglepő továbbá az is, hogy hatásuk mind olajos oldatban befecskendezve nyujtottan, mind sóik formájában perorálisan, illetve oldható sóik formájában befecskendezve vagy oldatként, illetve szirupként alkalmazva egyaránt jelentkezik. Megjegyzendő, hogy az utóbbi alkalmazási formák a flufenazin-észtereknél eddig nem voltak ismertek. Emellett miként az alábbi táblázatokból kitűnik, az I általános képletü vegyületek hatástani jellemzői előnyösebbek, mint a flufenazin-dekanoáté, illetve flufenaziné. i; táblázat Elhárító feltételes reflex /CAR/ gátlása patkányokon Shuttle-bcxban CíJR /—os csökkenése 10 egyszeri dózis után 5h 1. hét 2* hét 3. hét 4. hét Fluf enazin-J,5—dinéti1-fenoxi-izovaj sav-észter szezámolajban-97*-94*-77*-19 -17 Flufenazin-2-/6-metoxi-2- -naftilZ-propionsav-észter szezámolajban-98*-96*-89*-28 -20 Flufenazin-dekanoát szezámolajban-98*-79*-49-24 -26 Flufenazin-4-klór-fenoxi-izovajsav-észter szezámolajban-91*-80*-47-25 -15 *p-<0,001 p: Statisztikai szignifikancia /U.Oraf, K. Stange, H.I. Henning: Formeln und Tabellen der mathematischen Statistik, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1966* 77-78. old./ 2
