179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
5 179070 6 O-karboxi-a-hidroxipropionsavanhidrid, O-karboxi-ß-hidroxipropionsavanhidrid, O-karboxi-3-metilszalicilsavanhidrid, O-karboxi-3-metilszalicilsavanhidrid, O-karboxi- (a-hidroxi-a-fenil)-propionsavanhidrid, 0-karboxi-(a-hidroxi-/3-fenil)- propionsavanhidrid. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásakor alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak a már korábban ismertetett reakciók végrehajtása során alkalmazott körülményekhez. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű kiindulási anyag egy nem védett aminocsoportot tartalmaz, reakcióját a diketénnel, egy (III) általános képletű, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel úgy lehet végrehajtani, hogy a 3-hidroxi- és az aminocsoport egyidejűleg acileződik ugyanazzal az acilcsoporttal. A kapott (I) általános képletű vegyület egyrészt önmagában mutat kismértékű antibiotikus aktivitást, másrészt alkalmas arra, hogy reakcióba lépjen egy nukleofil vegyülettel, melynek maradéka reakcióba lép a cefalosporin 3-metilcsoportjával és a X általános képletű vegyület keletkezését eredményezi, ahol R3 egy nukleofil vegyület maradványa, míg a többi szimbólum jelentése a már korábban megadott. Nukleofil vegyületként minden olyan vegyület használható, mely alkalmas a cefalosporin vegyületek 3-acetoxi csoportjának behelyettesítésére. A reakció nagy sebességgel játszódik le. A reakciósebesség körülbelül 4—16-szorosa a 3-acetoxi vegyület reakciósebességének, és a reakció majdnem kvantitatív. A nukleofil vegyületek közé tartoznak azok a nitrogéntartalmú heterociklusos tiolok, melyek egy vagy több nitrogénatomot tartalmaznak, melyek adott esetben oxid formában lehetnek jelen és/vagy melyek oxigén és/vagy kén atomokat tartalmazhatnak a nitrogénatom mellett, és amelyek a magon szubsztituált vagy szubsztiíuálatlan állapotban lehetnek. Ezen vegyületek jellegzetes képviselőiként megemlíthetők azok a vegyületek, melyek nitrogéntartalmú heterociklusos csoportként a következő csoportok valamelyikét tartalmazzák: piridil-, N-oxidpiridil-, pirimidil-, piridazinil-, N-oxidpiridazinil-, pirazolil-, diazolil-, tiazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, lH-tetrazolil-, 2H-tetrazolilcsoport. Ezen nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok helyettesítőiként megemlíthetők olyan egyvegyértékű csoportok, mint a hidroxi-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, kis szénatomszámú alkil- (például metil-, etil-, trifluormetil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport), kis szénatomszámú alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport) -csoport, halogénatomok (például klór- és brómatom) és különböző kapcsolódó szubsztituensek, —S—, —N— és más többvegyértékű csoportok. Abban az esetben, ha ezek a többvegyértékű csoportok kis szénatomszámú alkiléncsoportok, a szubsztituensek lehetnek például hidroxi-, merkapto-, amino-, morfolino-, karboxil-, szulfo-, karbamoil-, alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkilkarbamoil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, aciloxi-, morfolinokarbonilcsoportok. Ha a többvegyértékű csoport —S- vagy — N—csoport, a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoportok, vagy olyan kis szénatomszámú alkiléncsoportok, melyek a fent felsorolt szubsztituenseket tartalmazzák. Ha a többvegyértékű csoport egy =N— csoport, az olyan szubsztituensek, mint a karboxü-, alkoxikarbonil-, acil-, karbamoil-, kis szénatomszámú alkilkarbamoilcsoportok, közvetlenül is kapcsolódhatnak. Közelebbről megemlíthetők olyan helyettesített alkilcsoportok, mint a karboximetil-, karbamoilmetil-, N-kis szénatomszámú alkilkarbamoilmetil(azaz N,N-dimetilkarbamoilmetil) hidroxi-kis szénatomszámú alkil-, (például hidroximetil-, 2-hidroxietil-csoport), acüoxi- kis szénatomszámú alkil(például acetoximetil-, 2-acetoxi-etil-csoport), alkoxikarbonilmetil- (például metoxikarbonilmetil-, hexiloxikarbonilmetil-, oktiloxikarbonümetilcsoport), metiltiometil-, metilszulfonilmetil-, N-kis szénatomszámú alkilamino-kis szénatomszámú alkil- (például N,N-dimetilaminometil-, N,N-dimetilaminoetil-, N,N-N-trimetilammóniumetil-csoport), morfolinometilcsoport, olyan helyettesitett aminocsoportok, mint a kis szénatomszámú alkilamino- (például metilaminocsoport), szulfo-kis szénatomszámú alkilamino- (például 2-szulfoetilamino-csoport), hidroxi-kis szénatomszámú alkilamino- (például hidroxietilaminocsoport), kis szénatomszámú alkilamino-kis szénatomszámú alkilamino- (például 2-dimetilaminoetilamino-, 2-trimetilammóniumetilamino-csoport), acilamino- (például acetilaminocsoport), 2-dimetilaminoacetilamino-, 2-trimetilammóniumacetilamino-, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino- (például metoxi-karbonilaminocsoport) -csoport, olyan helyettesített tio(merkapto-) -csoportok, mint például a metiltio-, 2-hidroxietiltio-, 2-aciloxietiltio- (például 2-acetoxietiltio-, 2-fenil-acetoxietiltio-, 2-kaproiloxietiltio-csoport). karboximetiltio-, alkoxikarbonilmetiltio- (például metoxikarboniltio-, hexiloxikarbonilmetiltiocsoport), karbamoilmetiltio-, N-kis szénatomszámú alkilkarbamoilmetiltio- (például N,N-dimetilkarbamoilmetiltio-csoport), acetilmetiltio-, N-kis szénatomszámú alkilamino-kis szénatomszámú alkiltio- (például 2-N,N-dimetilaminoetiltio-, 2-N,N,N-trimetilammóniumetiltio-csoport), morfolinokarbonilmetiltio-, 2-szulfoetiltio-csoport. Megemlíthetők még különböző heterociklusos tiolok, így például a tetrazolütiol, metiltetrazoliltiol, feniltetrazoliltiol, (2-N,N-dimetilaminoetil)-tetrazoliltiol, metiltiadiazohltiol, tiadiazoliltiol, karbamoilaminotiadiazoliltiol, karbamoilmetiltiotiadiazoliltiol, tiazoliltiol, metiltiazoliltiol, karboximetiltiazohltiol, triazoliltiol, dimetiltriazoliltiol, pirazoliltiol, etoxi-karbonilmetiltriazolil-tiol, imidazoliltiol, metiloxadiazoliltiol, piridiniltiol, pirimidiniltiol, metüpiridaziniltiol, triaziniltiol. Ezen kívül felhasználhatók még olyan heterociklusos vegyületek, mint az alifás vagy aromás tiolok, például metántiol, etántiol, tiofenol, tiokarbamidok és származékai, mint például N-metiltiokarbamid, N-metil-N’-piridiltiokarbamid, tioamidszármazékok, mint például a tioszemikarbazid, tioacetamid, tiobenzamid, nátriumtioszulfát, nátriumszulfit, káliumtiocianát, nátriumazid, piridin és piridinszármazékok, így például kinolin, pikoün, nikotinsav, nikotinsavamid, izonikotinsavamid, izonikotinsavhidrazid, n-brómpiridin, piridinszulfonsav, piridin-n-karbinol (3-hidroximetilpiridin), piridinaldehid, kinolin, izonkinolin, és más nitrogéntartalmú hetero5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
