179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
27 179070 28 IR spketrum (KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm“1. NMR spektrum (Ő, d6-DMSO): 2,14 (3H, s), 3,55 (4H, s), 3,54 (2H, br), 4,44 (2H, s), 4,90 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,54 1H, q, J = 5 és 8 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8 Hz). A 4-klór-3-oxobutirilklorid diklórmetános oldatát a reakció során úgy készítjük, hogy 84,0 g diketént feloldunk 420 ml diklórmetánban és —30 ----35 °C-on 1 órán keresztül klórgázt vezetünk az oldatba. A bevezetett klórgáz mennyisége 78,1 g. 8. Referenciapélda 10 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 942 mg 70-a mi n o - 3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat, majd 1 ml N,N-dimetilacetamidot adunk a szuszpenzióhoz. Ezután jeges hűtés és keverés mellett 441 mg (lH-tetrazol-l-il)-acetilklorid 3 ml diklórmetánnal készült- oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatába öntjük. A vizes réteget, azaz a vizes extraktumot Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk, foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, koncentráljuk és éterrel kezeljük. Az eljárással 7(3-[ 2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamido ]- 3-(3- -oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1782, 1707 cm'1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 2,17 (3H, s, -CH3), 3,55 (2H, széles, 2-CH2), 3,59 (2H, s, O Ö 11 II-CCH2C-), 4,78 és 5,08 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,34 (2H, s, NCH2CO-), 5,71 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 9,28 (1H, s, tetrazol-H), 9,46 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 9. Referenciapélda 0,3 ml vízben feloldunk 278 mg 7/3{D-a-szulfofenilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3-cefem-4- -karbonsav dinátriumsót valamint 60 mg piridint és 1,2 g káliumrodanidot. Az elegyet 60 °C-on 1 órán át melegítjük, majd Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. A kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az eljárással 7-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-cefem- 3-piridiniummetil-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1760, 1665, 1610 cm' *. NMR spektrum (Ô, D20). 2,97, 3,35 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 5,27 5,40 (2H, 3-CH2), 5,07 (1H d, I = 5,2 Hz, 6-H), 5,71 (1H, d, ß, J = 5,2 Hz, H)» 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 7,47 (5H, m), 8,04, 8,55, 8,90 (5H, XXIV. képletű csoport). A 9. példában ismertetett eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy 90 mg izonikotinamidot használunk piridin helyett. A reakcióterméket szintén a 9. példa eljárásával megegyező módon kezeljük. 7-(D-ö-szulfofenilacetamido)-3-cefem-3-(4-karbamoilpiridinium)- metil-4-karbonsav nátriumsót kapunk, melyet etanol-víz elegyből történő átkristályosítással tisztítunk. A termék olvadáspontja 175 °C (bomlik). IR spektrum (KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029 cm'1. NMR spektrum (6, D20): 2,99, 3,56 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 5,40, 5,51 (2H, 3-CH2), 5,13 (1H, d, J = 4,8 Hz, 6-H), 5,73 (1H, d, J = 4,8Hz, 7-H), 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 7,40 (5H, m), 8,31 9,07 (4H). 10. Referenciapélda 11. Referenciapélda 50 ml vízben feloldunk 5,61 g 7-[D-5-(benzamido)-adipoilamido]- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 1,50 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol-t és 2,20 g nátriumbikarbonátot. Miután a pH értéket beállítottuk 5,2-re, a reakciót 60 °C-on 50 percen keresztül hagyjuk lejátszódni. Hűtés után 100 ml telített vizes nátriumkloridoldatot adunk az elegyhez és a pH értéket 4n sósavoldattal 1,5-re állítjuk be. A szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátriumkloridoldattal átöblítjük és feloldjuk 100 ml 2 : 1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán elegyben, valamint 20 ml vízben, A szerves réteget szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz éter-etilacetát elegyet adunk és a kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük és szárítjuk. Az eljárás 5,45 g (94,8%) 7-(d-5-benzamido-5- -karboxivaleramido)-3-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav előállításához vezet. IR spektrum (KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm' 1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 1,50-2,0 (4H, m), 2,05-2,45 (2H, m), 3,70 (2H, széles), 3,93 (3H, s, N-CHj), 4,15-4,55 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz, 7-H), 7,32—7,97 (5H, m, fenilcsoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 8,73 (1H, d, J = 9Hz, -CONH-). 12. Referenciapélda 50 ml vízben feloldunk 4,32 g 7-fenilacetamido-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 1,50 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 1,68 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 50 percig állni hagyjuk. Lehűtés után a reakcióelegy pH értékét 5,0-ra állítjuk be és az elegyet etilacetáttal mossuk. A mosás befejeztével pH értékét 2,0-ra állítjuk be és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük, szűrjük és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk és így 5 K) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
