179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
29 179057 30 26. példa 6-klór4-[( 1,1 -dimetil)-etil]4-fenil-[4H]--l,3-benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A izomer A) lépés: 6-klór4-[(l ,1 -dimetil)-etil]4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav-klorid (a két racemát keveréke) A 25. példa szerint előállított 6-klór4-[(l,l-dimet i 1 ) - e t i 1] 4-fenil-[ 4H]- 1,3-benzodioxin-2-karbonsav diasztereoizomer racemát keverék 9,1 grammját összekeverjük 100 ml vízmentes benzollal. A kapott keverékhez szobahőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 3,7 g trietilamint, majd hozzácsepegtetjük 6,2 g tionilklorid 25 ml vízmentes benzollal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután szobahőmérsékletre hűtjük le. A kivált csapadékot vákuumszűrőn kiszűrjük és vízmentes benzollal mossuk. A kapott szűrletet vákuumban 30 mi-re töményítjük be. B) lépés: 6-klór4-[(l ,1 -dimetil)-etil]4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A izomer 3 ml metanolt összekeverünk 50 ml vízmentes benzollal és 3,7 ml trietilaminnal és 15-20 °C-ra hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az A) lépésben kapott oldatot, amelyhez 30 ml vízmentes benzolt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután a kivált csapadékot vákuumszerűen kiszűrjük és vízmentes benzollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 6,5 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként etiléter és 60—80 °C forráspontú petroléter 20 : 80 arányú elegyét használjuk. A frakcionálás és az oldat bepárlása után kapott nyers terméket 20 ml metanolból kristályosítjuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk, amely 85 °C-on olvad. Elemi összetétele C20H21CIO4 képletre: Számított: C =66,57%, H =5,87%, Cl= 9,82%, Talált: C = 66,5%, H = 6,0%, Cl = 10,0%. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 60 MHz): (l,l-dimetil)-etil-csoport 62 Hz, -COOCH3 csoport 117 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom 338 Hz, aromás csoportok csúcsai 412-468 Hz. 27. példa 6-fluor 4-metil4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) 25 g nátriumhidridet argon atmoszférában összekeverünk 350 ml vizmentes dioxánnal és 1,55 g dibenzo-18-korona-6-tal. Ezután 1 óra alatt hozzáadjuk 16,5 ml diklórecetsav 150 ml dioxánnal készített oldatát. A reakció befejeződése után 22 °C hőmérsékleten egy óra alatt hozzáadjuk a reakcióelegyhez 31 g a-fenil-a-metil-{5-fluor-2-hidroxi)-benzilalkoho] 150 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük fel és hat órán át melegítjük 80-85 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és jég-víz keverékbe öntjük. Éterrel extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot metilénkloriddal mossuk, a lúgos folyadékot megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. 29,5 g cím szerinti nyers terméket kapunk olajszerű alakban. NMR spektruma: 2-helyzetű hidrogénatom 310 Hz, -CH3 csoport 117 Hz (a kapott sav A izomerének megfelelő csúcs), 2-helyzetű hidrogénatom 339 Hz és —CH3 csoport 126 Hz (a kapott sav B izomerének megfelelő csúcs), aromás csoportok 400—450 Hz, —OH csoport 505 Hz. Az előbbi szintézisben kiindulási anyagként használt a-fenil-a-metil-(5-fluor- 2-hidroxi)-benzilalkoholt az alábbiak szerint állítjuk elő. Argon atmoszférában össze ke ve. ünk 13,3 g magnéziumforgácsot és 50 ml vízmentes étert. Lassan hozzáadjuk 34,7 ml metiljodid 250 ml vízmentes éterrel készített oldatát, azután a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a kapott, magnéziumszármazékot tartalmazó oldat 220 ml-ét hozzáadjuk 30 g a-fenil-(5-fluor-2-hidroxi)-fenil-metanon 150 ml vízmentes benzollal készített oldatához. Az étert kidesztilláljuk, miközben vízmentes benzollal pótoljuk. Ezután a reakcióelegyet 78 °C körüli hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és ammóniumklorid-oldatba öntjük. Éterre] extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 32 g cím szerinti nyers terméket kapunk. Az átkristályosított termék 122°C- on olvad. Elemi összetétele C^H^FCh képletre: Számított: C =72,40%, H =5,64%, F = 8,18%, Talált: C =72,4%, H =5,6%, F = 8,2%. 28. példa 6-fluor4-metil4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2- -karbonsav-rnetilészter A izomer A 27. példa szerint előállított 6-fluor4-metil4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav racemát keverék 29,5 grammját összekeverjük 300 ml metanollal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
