179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
25 179057 26 szemcsés káliumhidroxiddal, 10 ml vízzel és 100 ml metanollal, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután 250 ml vizet adunk hozzá és a vizes fázist kétszer 80 ml éterrel mossuk, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a vizes fázist háromszor 800 ml éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 5,3 g terméket 110 ml 80:20 arányú ciklohexán-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Ekkor 4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amely 177 °C-on olvad. Elemi összetétele C16H1204Cl2 képletre: Számított: C =56,66%, Cl = 20,90%, H =3,87%, Talált: C =56,8%, Cl = 20,9%. H =3,8%, NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 90 MHz): -CH3 csoport 185,5 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom 510 Hz, aromás csoportok 610— —673 Hz. 23. példa 6-klór-4-f(l -metil)-etil]-4-fenil-[4H]-i ,3- -benzodioxin-2-karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) 8,1 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót összekeverünk 60 ml vízmentes dioxánnal és 360 mg dibenzo-18-korona-6 elnevezésű vegyülettel (Synthesis, 1976. 168. old.), majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten való keverés közben 10 perc alatt hozzáadjuk 3,66 ml diklórecetsav 60 ml dioxánnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 8,7 g a-[(l-metil)-etil]-a-fenil(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkohol 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát és a szuszpenziót 10 órán át melegítjük 90-100 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, és jeges vizes fürdővel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 500 ml vizet. A vizes fázist kétszer 200 ml éterrel mossuk, az éteres fázist háromszor 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk, és a felszabadult savat háromszor 150 ml éténél extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor 100 ml vízzel mossuk, a nátriumsó alakjában kapott savat ai éteres fázisnak telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal való extrahálásával elkülönítjük, az extrahálást háromszor 100 ml vízzel folytatjuk, majd a vizes extraktumot kétszer 80 ml éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk, és az akkor felszabadult savat háromszor 150 ml éténél extraháljuk. Az extraktumot háromszor 80 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és szárazra bepároljuk. Ekkor 8,8 g dm szerinti vegyületet kapunk olajszerű alakban. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 60 MHz): 2-helyzetű hidrogénatom 323 Hz (az A izomernek megfelelő csúcs), 2-helyzetű hidrogénatom 335 Hz (a B izomernek megfelelő csúcs) az izopropil csoport -CH3 csoportja 49-69 Hz, az izopropil csoport hidrogénje 100-190 Hz, aromás csoportok 410-465 Hz, -OH csoport 490 Hz. Az előbbi szintézisben kiindulási vegyidet ként használt a-[(l-metil)-etil]- a-fenil-(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkoholt az alábbiak szerint állítjuk elő. 21,4 g magnéziumforgácsot összekeverünk 200 ml vízmentes éterrel és 2 ml izopropil-bromiddal. A reakcióelegyet a kívánt magnézium-származék képződéséig keverjük, azután a hozzácsepegtetjük 110,8 g izopropil-bromid 400 ml vízmentes éterrel készített oldatát, miközben szobahőmérsékleten enyhe visszafolyatást tartunk fenn. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet 2 órán át tartjuk visszafolyatás alatt. Ekkor összekeverünk 58,2 g [(5-klór-2- -hidroxi)-fenil]-fenil-metanont és 600 ml vízmentes benzolt, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a keverékhez az előbbiek szerint előállított, magnézium-származékot tartalmazó oldat 520 ml-ét. Az étert ki desztilláljuk, miközben fokozatosan benzollal pótoljuk. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le és egy liter jéggel hűtött 10%-os ammómumldorid-oldatba öntjük. A szerves fázist dekantáljuk és a vizesfázist kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 100 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. 74 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként metilénkloridoi használunk. Frakcionálás után 18 g nyers terméke kapunk, amelyhez 50 ml ciklohexánt adunk. A cil lohexános kezelés után 8,7 g cím szerinti termék kapunk, amely 114 °C-on olvad. Az így kapott termék mintáját ciklohexán! átkristályosítjuk. Az átkristályosított termék 1 IS on olvad. Elemi összetétele Ci8Hi 702C1 képletre: Számított: C =69,43%, H = 6,19%, O = 12,81%, Talált: C = 69,7%, H = 6,2%, a = 12,8%. NMR spektruma (deuterokloroform, a készt alapfrekvenciája 60 MHz): az (l-metil)-etil-csopo CH3 csoportja 48—55 Hz és 63—70 Hz, =CH-i port 165 Hz körül (multiple«), a metanol -OH portja 165 Hz, a 2-helyzetű hidroxil-csoport 537 aromás csoportok 395-455 Hz. 24. példa 6-klór4-[( 1 -metil)-etil]-4-fenil-{ 4H] -1,3- -benzodioxio-2-karbonsav-metilésZter A izomer A) lépés: a 6-klór-4-{(l -metil)-etil-4-fenil-{4H]- 1,3-benzodiaxin-2-kajhorrsav A izomer kloridja A 23. példa szerint előállított 6-klór-4-[(l-metil)-etil}-4-feml'[4H]-l ,3-benzodioxin-2-karbonsav 8,8 grammját összekeverjük 100 ml vízmentes ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 13
