179056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2-(4- hidroxi-fenil)- 3,5-dioxo- 4N-butil- pirazolidin előállítására
7 179056 8 NMR: n-BuCHj: 0,88 ppm (3, t), CH2, 1,1- -2,3 ppm (6, szm), Ts-CH3: 2,41 ppm (3, s), CH: 3,38 ppm (1, t), Ar: 6,85-7,8 ppm (13, m). Elemzési adatok: 5 számított: C =65,2%, H =5,44%, N = 5,86%, S =6,69%, talált: C =65,4%, H =6,40%, N = 5,80%, S =6,85%. 10 b) 0,92 g (5,75 mM) butilmalonsav és 1,09 ml (11,5 mM) ecetsavanhidrid szuszpenziójához keverés közben 5 /rí tömény kénsavat adunk. Néhány perces keverés után tiszta oldatot nyerünk, melyet 2 óráig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezt az oldatot. 15 1,77 g (5 mM) 4-toziloxi-hidrazobenzol, 0,81 ml száraz piridin és 1 ml toluol szuszpenziójához 0 °C-on csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 70%-os metanollal a terméket kicsapjuk. A szuszpenziót 20 még 15 percig 0 °C-on keverjük, szűrjük és hűtött 70%-os metanollal mossuk. Hozam: 2,05 g (86%), op.: 144-145 °C, Rf: 0,36. 2'5 1 -F enil-2-(4-hidroxi-fenil)-3,5 -dioxo-4-n-butil-pirazolidin a) 4,78 g (0,01 M) l-fenil-2-(4-toziloxi-fenil)-3,5- 30 -dioxo- 4-n-butií-pirazolidint 24 ml 2 N nátriumhidroxid-oldatban 30 percig keverjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűtés után a vizes oldatot 3 x 5 ml kloroformmal kirázzuk, majd a vizes oldatot aktív szénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket keverés közben 35 1 :1 hígítású sósavoldattal pH = 4-re állítjuk, amikor is a termék sűrű olaj formájában válik ki. Ezt etilacetátba rázzuk át, majd szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Hozam: 2,01 g (62%), 40 op.: 123-124 °C. b) 4,78 g (0,01 M) 1-fenil-2-(4-toziloxi-fenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidint 26 ml metanolban ol 1 dunk, mely 1,8 g nátriumhidroxidot tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot 24 ml vízben oldjuk, derítjük és leszűrjük, majd keverés közben 26 ml 1,5 N sósavoldathoz csurgatjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Hozam: 2,9 g (85%) 1 -fenil-2-(4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidin-monohidrát. A 60%-os etanolból átkristályosított termék mindenben megfelel az angol gyógyszerkönyv (1973) minőségi előírásainak. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű l-fenil-2-(4-hidroxifenil)-3.5- dioxo-4-n-butil-pirazolidin előállítására 4-hidroxi-azobenzol hidroxilcsoportjának átmeneti megvédése, a védett 4-hidroxi-azobenzol redukciója, a kapott védett 4-hidroxi-hidrazobenzol n-butil-malonsav-származékkal történő gyűrűzárása és a védőcsoport eltávolítása útján, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 4-hidroxi-azobenzolt valamely p-toluol-szulfonsav-halogeniddel, előnyösen p-toluol-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, a kapott (III) képletű 4-toziloxi-azobenzolt ecetsav jelenlétében nátriumszulfiddal kezeljük, a kapott (IV) képletű 4-toziloxi-hidrazobenzolt valamely reakcióképes n-butil-malonsav-származékkal önmagában ismert módon gyűrűzárási reakciónak vetjük alá és az így kapott (V) képletű 1-fenil-2-(4-toziloxi-fenil)-3.5- dioxo-4-n-butil-pirazolidinből a tozil-védőcsoportot ismert módon hidrolízissel lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-hidroxi-azobenzolt vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen acetonban reagáltatjuk a p-toluolszulfonsav-halogeniddel. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-(p-toluolszulfoniloxi)-azobenzolt nátriumszulfiddal ecetsav jelenlétében vizes-acetonos közegben redukáljuk. 1 képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 834045 - Zrínyi Nyomda, Budapest 4
