179056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2-(4- hidroxi-fenil)- 3,5-dioxo- 4N-butil- pirazolidin előállítására

179056

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGALATI TALÁLMÁNY

Bejelentés napja: 1978. XII. 29. (RI- 695)

Nemzetközi otztályozis:

C 07 D 231/34

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1981. XI. 28. Megjelent: 1983. XJ. 30.

Feltalálók: Szabadalmas:

Urögdi László okleveles vegyészmérnök 25%, Dr. Kisfaludy Lajos okleveles ve- Richter Gedeon Vegyészeti

gyészmérnök 22%, Gyurán János okleveles vegyészmérnök 20%, Patthy András- Gyár Rt., Budapest

né okleveles gyógyszerész 15%, Dr. Trischler Ferenc okleveles gyógyszerész 8%,

Illés Sándor okleveles vegyészmérnök 10%, Budapest

Eljárás l-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidin

előállítására

1

A találmány tárgya új eljárás l-fenil-2-(4-hjdroxi-fenil)-3,5-dioxo-4- n-butil-pirazolidin - a továbbiakban (az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott nemzetközi szabad elnevezéssel): oxifenbutazon - előállítására. 5

A gyógyászatban gyulladásgátló, reumaellenes, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatású szerként már széles körben alkalmazott oxifenbutazon a hasonló hatású szerként már régebben ismert és alkalmazott, de toxikus mellékhatásai miatt viszonylag io hátrányos 4-n-butil-l ,2-difenil- 3,5-dioxi-pirazolidin (fenilbutazon) fő aktív metabolitja [J. J. Burns és munkatársai, J. Pharm. Exp. Therap. 113, 481 (1955)], amelyet az említett alapvegyületnél kisebb toxikussága folytán vezettek be a gyógyászatba és 15 ma is előnyösen alkalmazzák mind egymagában, mind pedig szinergetikus hatású gyógyszer-kombinációkban.

Az oxifenbutazon előállítására már több eljárás 20 vált ismeretessé. Az 1 039 063 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint 4-hidroxi-azobenzolból indulnak ki, ennek hidroxilcsoportját benzil-, acetil-, vagy tetrahidropiranil-csoporttal védik, majd a megfelelő hidrazobenzol-származékká 25 redukálják a vegyületet és ebből butil-malonsavészterrel vagy butil-malonsav-dikloriddal való reagáltatás útján jutnak el a hidroxilcsoportján védett 1 - f e n i l-2-(4-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidinhez. Az utolsó lépésben a védőcsoportot - en- 30

nek jellegétől függően - katalitikus hidrogenolízissel, vagy lúgos vagy savas kezeléssel távolítják el.

Az azobenzol-származék hidrazobenzol-származékká történő redukciójának reakciókörülményeit, az alkalmazandó malonsav-származék megválasztását, valamint a védőcsoport eltávolításának módszerét messzemenően befolyásolja az. hogy milyen védőcsoportot alkalmaztak a kiindulási vegyület hidroxilcsoportjának átmeneti megvédésére. Az eljárással elérhető termelési hányadok |vo.: R. Pfister és F. Höflinger, Helv. Chim. Acta 40, 395 (1957)) meglehetősen alacsonyak: benzil-védőcsoport alkalmazása esetén 31,3%, acetil-védőcsoport esetén pedig 24,5% a kiindulási 4-hidroxi-azobenzolra számítva.

Az 1814 649 számú német szövetségi koz.társaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az előző eljárásban közbenső termékként már emlitett 4-acetoxi-hidrazobcnzolból indulnak ki, ezt trifluorecetsawal monoacilezik, a terméket butil-malonészterrel reagáltatják és az így izomerelegy alakjában kapott terméket enyhe alkalikus elszappanosításnak vetik alá, amikor is csak a trifluoracetil-csoport hasad le abból. Az így nyert mono-butilmalonilezett 4-acetoxi-hidrazobenzol-izomerelegyet p-toluolszulfonsav jelenlétében kondenzálják az egységes, hidroxilcsoportján védett pirazolidin-származékká. A védőcsoport ismert módon történő eltávolítása után 33,3% termelési hányaddal (4-hidroxi-azobenzolra számítva) kapják az oxifenbutazon terméket.

179056