179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
57 179016 58 képpen 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3- -dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]- cefalosporánsav —, 116,3mg 5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-tiol és 119,4 mg nátriumhidrogénkarbonát 15 ml 5,2 pH-jú foszfát-pufferrel képezett oldatának pH-ját 10%-os sósavval 5,2 értékre állítjuk be, majd a reakcióelegyet 7 órán át 60—63 C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez etilacetátot adunk, majd 2 n sósavval 4,5 pH-ra savanyítjuk, a vizes részt elválasztjuk, etilacetátot adunk hozzá, 2 n sósavval pH = 1,5-re savanyítjuk és a vizes réteget elválasztjuk, a pH-t 1 n nátriumhidroxid-oldattal 3-ra állítjuk be és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 30 mg 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3- -cefém-4-karbonsavat kapunk. A szűrletet oszlopkromatografálásnak vetjük alá a 25. példában leírt módon. További 65 mg cél-vegyületet kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1775 (0-laktám) cm 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 3,7 (2H, széles s), 4,2 és 4,45 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz), 8,1 (1H, s). 28. példa 378 mg 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav - rnás- 5 képpen 7-[2<2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3- -dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav -, 115,2 mg 4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-tiol-és 119,4 mg nátriumhidrogénkarbonát 15 ml 5,2 pH-jú foszfát-pufferrel képezett oldatát 6 órán 10 át 60—63 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a szokásos utókezelésnek vetjük alá. 160 mg 3-(4-metil4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-glioxil- 15 amido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-(4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7 - -[2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat kapunk. 20 I.R. Spektrum (Nujol) 1775 ((3-laktám) cm" 1 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 25 1. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- 3Q -(2-hidroxi-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav, halványsárga por. 27. példa 389 mg 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3 tiazol4-il)-acetamido]-cefalosporánsav - másképpen 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)- acetamidojcefalosporánsav — 115,2 mg 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3- -tiol és 119,4 mg nátriumhidrogénkarbonátot 5,2 pH-jú foszfát-pufferrel képezett oldatát 3 órán át 60—65 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez etilacetátot adunk, a vizes réteget elválasztjuk, etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 2 n sósavval 1 -re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, a benne levő etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (Amberlite XAD—4, gyártó cég Rohm and Haas Co) és az oszlopot vízzel mossuk, majd 20—50%-os vizes metanollal eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. 149 mg 3-(4-metil4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-(4-metil4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7- -[2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4- -il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1760 (0-laktám) cm" 1 N.M.R. Spektrum (d6 -dimetilszulfoxid, 6) 3,57 (3H, s), 3,69 (2H, széles s), 4,0-4,3 (2H, m) 4,9 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6-5,8 (1H, m), 6,6 (1H, s). 2. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2- -propánszulfonilamino-1,3-tiazol4-il)-gli-35 oxilamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2- -propánszulfonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- -il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav, op.; 150 °C (bomlás). 40 3. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-propánszulfonilamino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav 45 — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2-hidroxi-2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol 4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 160—170 °C (bomlás). 50 4. 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol4- -il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-55 -7-(2-hidroxi-2-(2-hidroxi-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 110—121 °C (bomlás). 5. 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-60 -{2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol4-il)-acc tamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3<5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7--{2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, 65 halványsárga por. 29
