179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
45 179016 46 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 6) 3,67 (2H, széles s), 3,9 (3H, s), 4,25 (2H, széles s), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,1 (1H, s), 5,53-5,8 (1H, m), 7,07 (1H, s), 8,45 (1H, s). 8. 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[DL-2- -hidroxi-2-(2-formilamino-5-klór-l,3-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 - -[DL-2-hidroxi-2-(2-formilimino-5-klór-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav, op.: 160—165 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 3100-3600, 1780, 1680 (széles), 1530, 1280, 1175, 1100, 1055 cm“1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 6) 3,83 (2H, széles s), 4,03 (3H, s), 4,43 (2H, széles s), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,42 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 8,78 (1H, s). 9. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-[2-(metil)-tiokarbamoilamino-l,3- -tiazol4-il]-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-[2-(metil)-tiokarbamoilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il] -acetamido]-3-cefém4-karbonsav —, 155 °C-on zsugorodik, 160 °C-on bomlik. I.R. Spektrum (Nujol) 1780 (/3-laktám) cm-1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,06 (3H, s), 3,75 (2H, széles s), 4,33 (2H, széles s), 5,15 (2H, m), 5,64 és 5,78 (1H, m), 7,05 (1H, s). 10. 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3- (l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, halványsárga por, op.: 105—130 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 1760—1780 (/3-laktám) cm”1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,37 (2H, széles s), 4,25 és 4,62 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,15 (1H, s), 5,53-5,9 (1H, m), 7,15 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,62 (1H, s). 11. 3-karbamoiloximetil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-karbamoiloximetil-7-[2- -hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 270 °C felett. I.R. Spektrum (Nujol) 1780 (/3-laktám) cm"1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,43 és 3,65 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,6 és 4,85 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4,86 (1H, s), 5,1 (1H, d,J = 5 Hz), 2,6-2,75 (1H, m), 6,43 (1H, s). 12. 3-metil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-l ,3-tiazol- 4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-metil-7-[2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 250 °C felett. I.R. Spektrum (Nujol) 1760—1780 (/3-laktám) cm"1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 2,07 (3H, s), 3,33 és 3,68 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,93 (1H, s), 5,1 (1H, d), 5,57-5,7 (1H, m), 6,5 (1H, s). 13. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 130—200 °C (bomlás). 14. 3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-amino-5-klór-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-3-karbonsav - másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-imino-5-klór-2,3-dihidro-l,3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 148—154 °C (bomlás). 15. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-metilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-metilimino-2,3-dihidro-],3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, op.: 144—156 °C (bomlás). 16. példa 2,30 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7- -[ 2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino•1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- il)-tiometil-7-[ 2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino--2,3 -di hidro-1,3-tiazol4-il)- acetamido]-3-cefém4- -karbonsav — és 25 ml 98%-os hangyasav oldatát 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml acetonitrilben elporítjuk, szűrjük, kevés acetonitrillel mossuk, majd 14 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be, majd alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és 5,0 pH-jú acetát-pufferrel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó eluátumot (300 ml) 10%-os sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk, majd 2 x 50 ml etilacetáttal mossuk. A vizes réteget oszlopkromatografálásnak vetjük alá ( Amberlite XAD—4, gyártó cég Rohm and Haas Co.), az oszlopot vízzel mossuk, majd egymásután 100 ml 20%-os vizes metanollal, 100 ml 50%-os vizes metanollal és 400 ml 70%-os vizes metanollal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó eluátumokat (500 ml) összegyűjtjük és a metanolt vákuumban 30—35 C-on bepároljuk. A visszamaradó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
