179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 179016 6 majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A-reakciósémán tüntetjük fel. Az A-reakciósémán szereplő képletekben R1, R1 R1 ”, R3, R4, A és Y jelentése a fent megadott, R4’ jelentése halogénatom, X jelentése védett hidroxil-csoport, Z jelentése védett karboxil-csoport. Az (I), (la)—(lg) általános képletű végtermékek és a (III), (Illa)—(Hlm), (IV) és (VI)—(VIII) általános képletű kiindulási anyagok tautomerek alakjában is jelen lehetnek. így amennyiben a kiindulási anyagokban és végtermékekben levő (B) rész-képletű csoport (ahol R1 jelentése amino-, kis szénatomszámú alkilamino-, kis szénatomszámú alkanoilamino-, kis szénatomszámú alkánszulfonilamino-, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkiltiokarbamido- vagy hidroxil-csoport és R4 jelentése a fent megadott) egy (C) rész-képletű csoportnak felel meg (ahol R1 és R4 jelentése a fent megadott), ez a (D) rész-képlettel kifejezhető (ahol Rla jelentése imino-, kis szénatomszámú alkilimino-, kis szénatomszámú alkanoilimino-, kis szénatomszámú alkánszulfonilimino-, kis szénatomszámú alkoxikarboniliminovagy N-(kis szénatomszámú)-alkiltiokarbamido- vagy oxo-csoport és R4 a fenti jelentésű). A (C) és (D) rész-képlettel kifejezhető csoportok egyensúlyban vannak, mint azt a B-sémán ábrázoljuk. Az amino- és hidroxi-tiazol vegyületek kémiájában az ilyen típusú tautomeria jelensége jól ismert és a szakember számára nyilvánvaló, hogy a tautomerek egymásba könnyen átalakíthatok. Találmányunk mindkét tautomer forma előállítására kiterjed. Találmányunk ennek megfelelően az (I) illetve (la)—(lg) általános képletű végtermékek mindkét tautomer formájának előállítására vonatkozik. A szabadalmi leírásunkban a kiindulási anyagokat és a végtermékeket egyszerűség kedvéért mindenkor a (C) rész-képletű csoportot tartalmazó formában jelöljük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szokásos nem-toxikus sók lehetnek így pl. fémsók mint alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók stb.), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók stb.), ammónium-sók, szerves aminokkal képezett sók (pl. trimetilamin-, trietilamin-, piridin-, pikolin-, diciklohexilamin-, N,N’-dibenzil-etiléndiamin-sók stb.), szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb.), szervetlen savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfonátok, foszfátok, stb.), aminosavakkal (pl. argininnel, aszparaginsawal, glutaminsavval) képezett sók stb. A leírásban szereplő szubsztituens-típusok értelmezése a következő: A „kis szénatomszámú” jelző 1-6 szénatomos csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkilamino-csoport”-ban és „védett kis szénatomszámú alkilamino-csoport”-ban levő kis szénatomszámú alkil-csoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-csoport vagy más hasonló csoport lehet. A „védett amino-csoport” és „védett kis szénatomszámú alkilamino-csoport” védő-csoportja ilyen típusú csoportokban szokásos védő-csoport (pl. acilvagy benzil-csoport vagy más hasonló csoport) lehet. A „védett hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén- csoportéban levő védett hidroxil-csoport ilyen típusú csoportokban használatos csoport (pl. aciloxivagy tetrahidropiraniloxi-csoport vagy más hasonló csoport) lehet. A fentiekben említett „acil-csoport” kifejezés (önmagában vagy az aciloxi-csoportban) a következő lehet: karbamoil-, tiokarbamoil-, alifás acil-, aromás vagy heterociklikus gyűrűt tartalmazó acil-csoportok, előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-csoportok (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil-, pivaloil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportok (pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-, 1-ciklopropil-etoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-, pentiloxikarbonil-, hexiloxikarbonil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkánszulfonil-csoportok (pl. metil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil-, butánszulfonil-csoport stb.), arilszulfonil-csoportok (pl. benzolszulfonil-, tozil-csoport stb.), aroil-csoportok (pl. benzoil-, toluoil, naftoil, ftaloil, indánkarbonil-csoport stb.). A fentiekben tárgyalt acil-csoportok adott esetben 1 — 10 megfelelő helyettesítőt hordozhatnak, mely pl. halogénatom (klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom), ciano-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkenil-csoport (pl. vinil-, allil-csoport stb.) lehet. A helyettesített acil-csoportok előnyös képviselője a mono- (vagy di- vagy tri)-halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportok (pl. trifluoracetil-csoport). A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport” pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentiloxi-csoportot vagy más hasonló csoportot jelent. A „heterociklikus-csoporttal helyettesített tio-csoport” kifejezésben szereplő heterociklikus csoport telített vagy telítetlen, 5-tagú, legalább egy heteroatomot (pl. oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmazó csoport lehet. E csoport egy—négy nitrogénatomot, vagy egy oxigén és egy vagy két nitrogénatomot, vagy egy kén és egy vagy két nitrogénatomot tartalmazhat, pl. pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil- (pl. 4H-l,2,4-triazolil-, lH-l,2,3-triazolil-, 2H-l,2,3-triazolil-csoport stb.), tetrazolil-csoport (pl. lH-tetrazolil-, 2H-tetrazolil-csoport stb.), pirrohdinil-csoport, imidazolidinil-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
