179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
25 179016 26 ro-l,3-tiazol4-il)-glioxilát és 600 ml etanol szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben 41,9 g foszforoxikloridot adunk és a reakcióelegyet 30 percen át 50 °C-on keveijük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk. Kvantitatív kitermeléssel etil-2-(2-amino-l,3- -tiazol-4-il)-glioxilát-hidrokloridot — másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-gUoxilát-hidrokloridot kapunk. Op.: 263-264 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 1748, 1697 cm 1. b) 30 g etil-2-(2-amino-l ,3-tiazol4-il)-glioxilát-hidroklorid - másképpen etil-2-(2-imino- 2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilát-HCl 150 ml vízzel képezett oldatát aktívszénnel kezeljük, az oldatot 1,7 g nátriumhidrogénkarbonáttal szobahőmérsékleten keverés közben semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 21.8 g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilátot - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3- -tiazol-4-il)-glioxilátot kapunk. Op.: 186-187 °C (bomlás). c) 20 g etil-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilát - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro- 1,3-tiazol4- -il)-glioxilát és 73 g metilizotiocianát elegyét 5 órán át 90—95 °€-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez dietilétert adunk. A kiváló terméket szűrjük, dietiléterrel mossuk majd szárítjuk. 21,3 g etil-2-(2-[3-(metil)-tiokarbamido]-l,3- -tiazol-4-il)-glioxilátot - másképpen etil-2-(2- { 3-(metil)-tiokarbamido]-2,3-dihidro-1,3- -tiazol4-il)-glioxilátot kapunk. Op.: 121—123 °C. I.R. Spektrum (Nujol) 1730, 1683 cm-1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,05 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 8,33 (1H, s). d) 21 g etil-2-/2-[3-(metil)-tiokarbamidoj- 1,3-tiazol-4-il/-glioxilát - másképpen etil-2- /2-[3-(metilV -tiokarbamido]-2,3-dihidro-l,3- tiazol4-il/-glioxüat, 200 ml etanol és 100 ml víz elegyéhez jéghűtés közben és keverés közben 154 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet további 10 percen át keveijük, majd 154 ml In sósavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 17.8 g 2-/2-[3-(metil)-tiokarbamido]-l,3-tiazol- 4-il/-glioxilsavat — másképpen 3-/2-[3-(metil)- tiokarbamido]-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il/-glioxilsavat kapunk. Op.: 250 °C felett. N.M.R. Spektrum (d6-dimetílszulfoxid, 5) 3,01 (3H, s), 8,25 (1H, s). 10. 2-hidroxi-2-(2-forinilamino-1,3-tiazol4-il)-ecetsav — másképpen 2-hidroxi-2-(2-fontiil-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav előállítása. 20 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol4-il)-glioxilsav — másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3- tiazol4- -il)-glioxilsav és 400 ml víz szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben 8,4 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd 10 ml dietilétert adunk hozzá. Az elegyhez 10 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 1,52 g nátriumbórhidridet adunk, majd a fenti hőmérsékleten 1 óra 50 percen át keveijük. A reakció lejátszódása után az elegyet szűrjük, a szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 4,0 értékre állítjuk be, majd vákuumban kb. 100 ml-re betöményítjük. A bepárolt szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be és a kristályosodást kapargatással megindítjuk. A betöményített szűrletet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, jeges vízzel kétszer mossuk majd leszívatással szárítjuk. 14,8 g 2-hidroxi-2-(2-formilamino-l,3- -tiazol4- -il)-ecetsavat — másképpen 2-hidroxi-2-(2-formil- imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 188—189 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 1730, 1635 cm-1 N.M.R. Spektrum (NaDC03, Ô), 5,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 8,5 (1H, s). 11. 2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav - másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav előállítása. 36,3 g 2-amino-l,3-tiazol — másképpen 2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol - 50 g glioxilsav-hidrát és 543 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 1,5 órán át 90-93 °C-on keveijük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet aktívszénnel kezeljük és a pH-t 3-ra állítjuk be. Az elegyet egy éjjelen át jéghűtés közben állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 48,1 g 2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav-hidrátot — másképpen 2-hidroxi-2-(2- -imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav-hidrátot kapunk. Op.: 140—200 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 1622—1642 cm"1 N.M.R. Spektrum (DC1, 5), 5,65 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,35 (1H, s). 12. 2-(2-amino-1,3-tiazol-5 -il)-glioxilsav — másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3--tiazol-5-il)-glioxüsav előállítása. 0,92 g 2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)- ecetsav — másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino- 2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav és 10 ml víz elegyének pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 7—7,5-re állítjuk be, majd 1,74 g mangándioxidot adunk hozzá és az elegyet 5 órán át 50—60 C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a mangándioxidot leszűrjük, majd kevés vízzel mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be és 15 percen át jéghűtés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
