179012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-3-benzoil-benzo-tiofén-származékok előállítására
7 179012 8 szükséges ideig. A reakció lefolyását a reakciókeverék rétegkromatográfiás elemzésével követhetjük. A reakció befejeződött, ha kiindulási benzo-tiofén csak nyomokban, vagy egyáltalában nem mutatható ki. Ha a benzo-tiofén hasítandó metoxicsoportja az Ra és/vagy Rj a pozícióban helyezkedik el, a hasítás az R2a metoxicsoport érintése nélkül bór-tribromiddal végezhető el. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen metilén-kloridban hajtjuk végre. Abban az esetben, ha mind Ra, mind Rla metoxicsoportot jelent, a képződött terméket a reakció ideje és hőmérséklete határozza meg. Ha a reakciót hosszú ideig, például 20-36 óráig folytatjuk szobahőmérsékleten, mindkét metoxicsoport hasítódik és dihidroxivegyület képződik. Ez a reakcióidő csökkentése által módosítható, ebben az esetben olyan termék-keveréket kapunk, amelyben vagy az Ra vagy az Ria helyzetű metoxicsoport hasadt le. Ilyenkor a kívánt termék a keverékből szokásos módszerekkel, mint kromatográfiás elválasztással különíthető el. Ha azt akaijuk, hogy a végtermék R, Rí és/vagy R2 szubsztituense hidroxilcsoportot jelentsen, úgy is eljárhatunk, hogy a szintézis folyamán alkalmas hidroxilvédőcsoportot alkalmazunk. így például Ra, RJa és/vagy R2a fenacil-oxi- vagy p-halogén-fenacil-oxi-, mint p-klór-fenacil-oxi- vagy p-bróm-fenacil-oxi-csoport lehet. E csoportok bármelyikének fenacilrésze könnyen lehasítható a megfelelő hidroxil-származék előállítása céljából cinkkel és ecetsavval 60 °C-on körülbelül 1 óráig kezelve. A szakember számára ismertek azok a szintézis-sorozatok, amelyeknek segítségével meghatározott minőségű és helyzetű szubsztituenseket viselő vegyületek állíthatók elő. D) Vegyületek előállítása, melyekben Rt és/vagy R2 (á) általános képletű csoportot jelent E vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a fentiek szerint szintetizált megfelelő hidroxivegyületet (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót nátrium-hidrid jelenlétében, mérsékelten magas, mintegy 60—80 °C hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük. Az is lehetséges, hogy az (a) általános képletű csoport már jelen van a benzo-tiofénhez hozzáadandó fenil-részen. így az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorozat alkalmazható. A terméket szabad bázis alakjában izolálhatjuk, de alkalmas savval kezelve gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóvá is átalakíthatjuk. Az utóbbit úgy hajtjuk végre, hogy a szabad bázist — akár izolálás után, akár a reakciókeverékben, a szokványos gyakorlatnak megfelelően - a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható só savával kezeljük. E) Vegyületek előállítása, melyekben Rj alkilkarbonil-oxi-csoportot jelent Azokban az esetekben, amikor Rj kívánt jelentése 1-5 szénatómszámú alkilkarbonil-oxi-csoport, a 4 megfelelő hidroxivegyületet alkalmas acil-kloriddal reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek vagy ezek előállítására szolgáló közbenső termékek. A gyógyszerek fogamzásgátló hatásúak és különösen orális úton ható fogamzásgátlókként alkalmazhatók madaraknál és emlősöknél. így az (I) általános képletű vegyületek állatok szaporodásának szabályozására és általában élőlények fogamzásgátlására használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek kártékony állatok pusztítására is alkalmasak, így például a vegyületek csalétkekkel elegyíthetek és nem kívánatos rágcsálók és más kis állatok - beleértve kutyafajtákat, mint a prérifarkast, rókát, farkast, sakált és vadkutyát -, továbbá madarak, mint a seregély, szőlőrigó vagy galamb számára hozzáférhető táplálkozási helyeken elhelyezve nagymértékben csökkentik azok elszaporodását. Az (I) általános képletű vegyületek hatásuk következtében csökkentik a repüléssel kapcsolatos veszélyeket, mivel redukálják a madarak és állatok számát a kifutópályákon és a repülőterek szomszédságában. A vegyületek nem kívánatos madarak és állatok szaporodásának csökkentésére és így falusi és városi területeken levő létesítmények pusztításának megakadályozására is használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási formájukban, vagy gyógyszerkészítmények alakjában orálisan vagy parenterálisan dózisegységekben adagolhatok. A készítmények előállításához szerves vagy szervetlen szilárd és/vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok használhatók, melyeket a szakember jól ismer. A készítményeket tablettákká, porokká, szemcsékké, kapszulákká, szuszpenziókká vagy oldatokká dolgozhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos menynyiségben alkalmazva meggátolják emlősök terhességét. A szokásos napi dózis körülbelül 0,04—20 mg/testsúly kg. Az előnyös napi dózis körülbelül 0,04-0,4 mg/testsúly kg. Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatást is mutatnak. Általában azok a vegyületek tumorgátló hatásúak, melyekben R2 (ä) altalános képletű csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következők: 2-(4-hidroxi-fenil)-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-(4-metoxi-fenil)-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-(4-izopropoxi-fenil)-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-(4-terc-butil-oxi-fenil)-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-(4-pentil-oxi-fenil)-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenil]-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-[4-(2-pirrolidino-etoxi)-fenil]-3-benzoil-benzo-tiofén, 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-fenil]-3-benzoil-benzo-tiofén, 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65
