179012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-3-benzoil-benzo-tiofén-származékok előállítására
29 179012 30 500 ml 1,2-diklór-etánhoz 9,0 g (16,4 mM) fenti bisz(fenacil-oxi)-étert, 16,4 mM 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-kloridot és 8,8 g alumlniuni-kloridot adunk. A kapott sárga szuszpenziót 24 óráig keverjük, majd 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket 50 ml 2 n nátrium-hidroxidot tartalmazó jégre öntjük. A keveréket leszűrjük a fel nem oldódott kiindulóanyag eltávolítása céljából, a szűrőpogácsát metanollal mossuk és a metanolt hozzáadjuk a szűrlethez. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után 7,6 g félszilárd sárga olajat kapunk, amely az NMR (mágneses magrezonancia) elemzés alapján körülbelül 807c 2-[4-(p-klór-fenil-acil-oxi)-fenil]-3- [4-(2-pirrolidino-etoxi-benzoil]-6- (p-klór-fenacil-oxi)-benzo-tiofénből és 20% kiindulóanyagból áll. A következő műveletben ezt a keveréket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 200 ml jégecethez 7,6 g fenti nyersterméket adunk. A keveréket 60 °C-ig melegítjük és 20 g cinkport adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 60 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket 1 óráig keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében oldjuk. Az etil-acetát-réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. Bepárlás után körülbelül 5 g sárga olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként növekvő koncentrációjú benzolt tartalmazó etil-acetát gradienst alkalmazunk. A címben megnevezett vegyületet sárga olaj (2,6 g) alakjában állítjuk elő. Elemzés C2 7H2sN04S • H2O képletre: Számított: C = 67,90, H = 5,70, N = 2,93, O = 16,75, Talált: C = 68,56, H = 5,80, N = 3,32, O =16,87. 32. példa 2-(4-Hidroxi-fenil)-3-benzoil-6-hidroxi-benzo-tiofén-l-oxid 1,0 g (3,26 mM) 2-(4-hidroxi-fenil)-3-benzoil-6-hidroxi-benzo-tiofént 50 ml etil-acetáttal elegyítünk és lehűtjük 0 °C-ra. Az elegyet keverjük és 620 mg (3,59 mM) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük és éjszakán át hűtés közben állni hagyjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként benzol/etil-acetát 7 : 3 elegyet, majd tiszta etil-acetátot használunk. 220 mg (19%) címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum: elméleti, 362, talált. 362. 33. példa 2-(4-Klór-fenil)-3-[4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil]-benzo-tiofén 400 ml etanolhoz 47,2 g (0,428 M) tiofenolt és 24,0 g (0,428 M) kálium-hidroxidot adunk. A keveréket lehűtjük 5 °C-ra és apránként 100 g (0,428 M) alfa-bróm-4-klór-acetofenont adunk hozzá. A/, elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Hozzáadunk 0,5 M 1 n sósavoldatot cs 2 liter vizet. A képződött halványsárga kristályokat leszűrjük és metanolból átkristályosítva 87,5 g (787) alfa-(fenil-tto)-4-klór-acctofenont kapunk, olvadáspont 52 54 C. Elemzés C] 4H1, ClOS képletre. Számított: C = 64,00. H = 4.22. O = 6,09, S = 12.20, Cl = 13,49, Talált: c = 64,01. H = 3.93. 0 = 6.22, S = 12.52. Cl = 12,94. A fenti fenil-tio-vcgyület 70 g-jához 450 g pohfoszforsavat adunk. Az elegyet 100 °C-on keverjük, majd 190°C-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óráig. A reakcióelegyet 2 liter jég/víz keverékre öntjük. Az olajos kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és etil-acet útból átkristályosít va 21,30 g (337) 2-(4-klór-fenil)-benzo-tiofént kapunk, olvadáspont 193- 194 °C. Elemzés C14H4C1S képletre: Számított: C =68.71, H = 3.71, S = 13,10, Cl = 14.49, Talált: C = 68,45, H = 3,93, S = 13,16, Cl = 14,23. 4-<2-Piirolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot (7,77 g, 0,028 M) a megfelelő savkloriddá alakítunk át. A savkloridhoz 7,0 g (0,028 M) fenti benzo-tiofént és 250 ml 1,2-diklór-etánt adunk. A képződött fehér szuszpenziót lehűtjük 0-10°C-ra és fokozatosan 7,6 g (0,57 M) alumínium-kloridotoadunk hozzá. A kapott barnássárga oldatot 0-25 C-on éjszakán át keverjük, majd 200 ml jég és 75 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat keverékére öntjük. A keveréket csaknem szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és bepároljuk, és a maradékot 200 ml metanol és 15 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében melegítjük. A keveréket szárazra pátoljuk és a maradékot kloroform-víz keverékben oldjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajhoz kevés ctil-acetátot adunk. Az edény falának kapargatása után képződött kristályokat összegyűjtjük. Az. anyalúg-szűrletet bepárolva és kroniatografálva 1 1.5 g kristályt kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva 6,63 g (507) címben megnevezett vegyületet kapunk, olvadáspont 97- 98 °C. Elemzés C2 7H24C1N02S képletre: Számított: C =70,19, H = 5.24, Cl = 7,67. N = 3,03. O = 6,93, S = 6,94, Talált: C =70,30. H = 5,48, Cl = 7,73, N = 2,93, O = 6,92, S = 6,85. 15 5 10 15 20 ys 30 35 40 45 50 55 60 65
