179006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rhinovírus ellen hatásos N-piridotienopirazolil- karbonsavamid- származékok előállítására

13

179006

14

mutatják, hogy a teszt-vegyület 100%-osan hatásosnak mutatkozott igen alacsony koncentrációban a rhinovírus szaporodásának megakadályozásában.

Hasonló módszerrel a 2—21. példa szerinti vegyületeket is megvizsgáltuk és az eredményeket a 4. 5

táblázat mutatja. Valamennyi vegyület hatásos vírus-ellenes szer.

(la) általános képletű vegyület

Vírus-ellenes

hatás

Org/ml), 15

Példa- R2 (Iioo)

szám

rhinovirus-típus

la

2

39

10.

(5)

2

2

4

20

9.-C(CH3)3

2

1

1

6.

-CH(CH3)2

10

2

2

4.

Ph

2

2

2

5.-CH2(CH2)3CH3

2

2

2

25

2.

(d,l) -CH(CH2)3CH3

i

0,4

0,4

0,4

7.

ch2ch3

(3)

2

2

2

8.

(4)

10

2

2

30

1.-C(CH2CH3)3

1

0,5

0,5

11.

-CH(CH2CH3)2

2

2

2

12.

(d,l) -CHCH2CH2CH3

2

2

2

13.

ch3-CH2CH(CH3)2

2

2

10

35

14.

(d,l) -CHCH2CH3

1

2

2

2

15.

ch3-ch2ch2ci

2

2

10

40

16.-CH2COCH2CH3

II

10

10

50

17.

0-ch2ch3

10

2

50

18.-ch2

50

10

50

45

19.-ch2ch2ch3

2

2

10

20.

ch3

1-CCHC12

0,4

0,4

0,4

21.

1

ch3

(7)

10

0,4

10

50

3.-CH3

16

16

32

Dózisformák

55

A találmány szerint előállított vegyületeket orális dózisformában, például tabletta, kemény zselatinkapszula, lágy zselatin-kapszula, vizes szuszpenzió 60 vagy orrcsepp formájában készíthetjük ki gyógyszerkészítménnyé.

Ha orálisan használjuk, a vegyületek terápiás dózisa embernél 2,0-300 mg/kg/nap. Az alább leírt dózisformák a fenti terápiás dózist biztosítják. 55

Az alábbi példa azt mutatja, hogy a találmány szerint előállított N-(pirodotienopirazolil)-karbonsavamidok az emlős szövetbe behatolva hatnak a rhinovírus-fertőzésnek és reakciójának helyén. Az 1. példa szerinti 2,2-dietil- N-(l-meíil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-butánsavamid orális adagolás után a rhinovírus fertőzési helyén a légző szövetben a vírus-ellenes hatáshoz szükségesnél nagyobb koncentrációban jelenik meg. Ezt egy olyan kísérletben mutattuk ki, melynek során 5 egész éjjel éheztetett, egyenként 2,5-3 kg súlyú Rhesus majomnak (Mucaca mullata) gyomron keresztül történő intubálás útján 10 mg/kg dózisban 1 mg/ml vizes szuszpenziót adagoltunk be. Az adagolás után 0,25, 0,5, 1, 2 és 4 óra múlva levágtunk egy-egy állatot. A kontroll szövethez még egy kezeletlen állatot vágtunk le.

Az 1. példa szerinti vegyület mennyiségét a tüdőszövetben folyadékkromatográfiásán határoztuk meg, a változatlan vegyületet külön kimutattuk. Az 5. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a tüdőszövetben jelenlévő vegyület szintje a vegyület mikrogrammjai és a tüdő grammjának hányadosában kifejezve az adagolás után legalább két óra hosszat meghaladja az in vitro vírus-ellenes MIC koncentrációt (kb. 0,5 üg/ml).

22. példa

5. táblázat

Óra

adagolás

után

1. példa koncentráció a tüdőszövetben (/ag/g)

0

0

0,25

1,1

0,5

1,6

1

2,2

2

1,4

4

0,3

23. példa

A kemény zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy standard kétrészes kemény zselatin kapszulákat az alábbi eleggyel töltünk meg a szokásos kapszulázó berendezés segítségével.

hatóanyag 200 mg

laktóz 225 mg

talkum 25 mg

magnézium-sztearát 8 mg.

24. példa

Az alábbi elegyet állítjuk elő és kényszerlöketű dugattyú segítségével beoltjuk a zselatinba és így lágy zselatin kapszulákat kapunk. A kapszulákat petroléterben mossuk és szárítjuk.

hatóanyag 200 mg

poliszorbát 80 150 mg

glicerin 15 mg

tisztított víz 8 mg.

7