178996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált tiazol-oxámsavak,sóik és észtereik előállítására
3 1789f6 4 A találmány szerinti új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű, szubsztituált 2-amino-tiazolt — ebben a képletben R2 és A jelentése a fentiekkel megegyező - egy oxálsav-észterhalogeniddel, előnyösen kloriddal, vagy egy oxálsav-dialkilészterrel reagáltatunk, majd kívánt esetben az észtercsoportot elszappanosítjuk. Ennél az eljárásnál a II általános képletű kiindulási vegyületet vagy savaddíciós sóját iners oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, és hozzácsepegtetjük az oxálsav-származékot. Alkalmas oldó-, illetve szuszpendálószerek például a benzol, toluol, xilol, az alkoholok vagy a tetrahidrofurán, ezek a reakcióban részt vevő vegyületekkel szemben inersek. Ezenfelül előnyös a reakcióelegyhez a keletkezett sav lekötésére egy szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adni. Mivel a reakció nagymértékben exoterm, az oxálsav-származékot csak részletekben, lassan adjuk a reakcióelegyhez, adott esetben hűtés közben, a reakció általában 30—180 perc alatt lejátszódik. Mivel a legtöbb tiazol-vegyület nehezen oldódik, ajánlatos a reakcióelegyet feldolgozás előtt hosszabb ideig - például egy éjszakán át —, adott esetben keverés közben állni hagyni. A reakcióelegy ismert módon dolgozható fel, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot alkalmas oldószerrel vagy oldószer-eleggyel, például éterrel, etilacetáttal, kloroformmal vagy hexánnal extraháljuk, a kivonatot tisztítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott terméket átkristályosítjuk. Egyes esetekben bevált az oszlopkromatográfiás tisztítás. Ha olyan I általános képletű végterméket akarunk előállítani, amelynek képletében Rj hidrogénatomot jelent, akkor az észtercsoportot a szokásos módon, elszappanosítással lehasítjuk. Ezt például katalizátor, így bázikus vagy savas szer, például egy erős bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy például egy szervetlen sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében való hidrolízissel végezhetjük. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rj hidrogénatomot jelent, adott esetben sókká alakíthatók át. Ehhez a savat vízben feloldjuk, illetve szuszpendáljuk, és a megfelelő bázisból annyit adunk hozzá, hogy a reakciókeverék pH-értéke 7 legyen. A találmány szerinti eljárással az alábbi I általános képletű vegyületeket és észtereiket állítottuk elő: 4-[piridil-(4,)]-tiazol-2-oxámsav, 4-[piridil-{3 >)]-tiazol-2-oxámsav, 4-[piridil-(2,)]-tiazol-2-oxámsav, 4-(4’-morfolino-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(4’-nitro-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(4’-piperidino-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(2’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(3’,5’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4(2’,4’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(4’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(3’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(2’,5 ’-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav. 4-(3’,5’-dimetoxi-4’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4(2’-hidroxi-4’-metoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(2’-hidroxi-bifenilil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(4’-dimetilamino-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(3,,4’,5’-trimetoxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4(2’-metil-4’-hidroxi-fenÜ)-tiazol-2-oxámsav, 4-(benzodioxanil)-tiazol-2-oxámsav, 4(3,-metoxi-4’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4(2’-metoxikarbonil-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(4,-etoxi-karbonil-fenil)-tiazol-2-oxárnsav, 4(3’-dimetilamino-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4(2!-hidroxi-45,6’-dimetil-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4-(3’-metil-4’-hidroxi-fenil)-tiazol-2-oxámsav, 4[piridil-(3’)]-5-karboxi-tiazol-2-oxámsav. A II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek és például úgy állíthatók elő, hogy tiokarbamidot egy III általános képletű szubsztituált acetofenonnal — ebben a képletben A jelentése a fentiekkel megegyező - Orteleva-King-féle reakció szerint reagáltatunk. A reakciót előnyösen a Chemische Berichte 92. kötet 35.-36. oldal (1959) adatai szerint végezzük. A találmány szerinti új vegyületek kiváló allergiaellenes hatásúak, ismert allergiaellenes szerekkel, pél d ául 1,3-bisz-(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánnal (1 144 906 számú brit szabadalmi leírás) összehasonlítva különösen azért előnyösebbek, mert perorális adagolásnál is hatásosak. Ezenfelül a találmány szerinti vegyület lényegesen kisebb adagjánál fellép az allergiás reakciókkal szembeni gátló hatás, és hosszabb ideig tart. Az allergiaellenes hatást patkányokon, az úgynevezett PCA-teszttel (passive cutaneous anaphylaxis test) vizsgáltuk. A vizsgálat során a patkányok bőrét különböző hígítású (hígítás nélküli, 1:3, 1:9, 1 :27 stb. hígítású oldatok) tojásfehérje antiszérum-oldatok bőr alá injekciózásával érzékennyé tettük. Egy nappal később az állatoknak intravénásán Evans-kék oldatban feloldott tojásfehérjét adtunk be. A kék elszíneződés mérésével határoztuk meg a PCA-titert. A vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációkban, az Evans-kék oldatokkal együtt intravénásán, illetve perorálisan adtuk be. Mindegyik patkány 5 mg tojásfehérjét kapott, amelyet 1 ml steril nátriumklorid-oldattal készített, 0,25%-os Evans-kék oldatban oldottunk fel. A festékanyag és a vizsgált hatóanyag beadása után 25—30 perccel az állatokat megöltük, és a bőrük belső felületén levő kék elszíneződés mértékét mm2 -ben mértük. A PCA-titer annak a szérum-hígításnak a redprok értéke, amelynél a legalább 5 mm átmérőjű kék elszíneződés még éppen felismerhető. A PCA-titer csökkenése az allergiás reakciók gátlásának — jelen esetben a tojásfehérje-reakdó gátlásának — a mértéke. A következő táblázatban a találmány szerinti néhány új vegyület hatását foglaltuk össze, perorális, illetve intravénás adagolás esetén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
