178984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bilógiailag aktív benzo[b]biciklo [3,3,1]noném-származékok előállítására
5 178984 6 A VIII általános képletű azidokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VII általános képletű vegyületet nátrium- vagy káliumaziddal reagáltatunk. A fenti, az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló primer reakciókat további átalakítá- 5 sok követik, ahol az I általános képletű vegyületeket funkcionális származékaikká, így sóikká alakítjuk, vagy a találmány szerint előállított egyik vegyületet egy másik I általános képletű vegyületté alakítjuk. így lehetőség van arra, hogy a fenil-mag egyik I0 szubsztituensét átalakítsuk egy másik szubsztituenssé mindaddig, amíg X és/vagy Y definícióján belül maradunk. A találmány szerint előállított, a nitrogénatom nem- vagy mono-helyettesített aminok (R, és/vagy 15 R2 jelentése hidrogénatom) alkilezhetők a szokásos eljárások valamelyikével, például úgy, hogy a vegyületet egy alkilhalogeniddel reagáltatjuk, vagy a vegyületet acilezzük, majd a karbonilcsoportot redukáljuk. 20 A metilcsoportot a nitrogénatomra az Eschweiler- Clarke módszerrel vagy formaldehiddel vagy halogén-hangyasav-észterekkel végrehajtott reakcióval és azt követő, például nátrium-cianobórhidriddel végzett redukcióval vihetjük fel előnyösen. 25 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek alkanoil-származékait úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet szokásos módon alkanoilezzük, előnyösen egy anhidridet vagy alkanoil-halogenidet használva. 30 Valamennyi utólagos átalakítás az irodalomból jól ismert módszerekkel hajtható végre. Mindenütt, ahol az utólagos átalakításokkal kapcsolatban speciális reagenseket neveztünk meg, ezt úgy kell érteni, hogy ezek a reagensek más, a szerves kémiában jól ismert 35 reagensekkel helyettesíthetők, amelyek a leírt reagensekhez hasonló hatást váltanak ki. Az I általános képletű vegyületek három aszimmetriacentrummal rendelkeznek. így az I általános 40 képletű vegyületek két I általános képletű racem diasztereoizomer elegyéből állhatnak, ahol az aminocsoport vagy exo- vagy endo-helyzetben van. Az I általános képletű racem diasztereomerek kívánt esetben fizikai eljárásokkal, így frakcionált kristályos!- 45 tással, oszlop kromatográfiásan, preparatív vékonyréteg kromatográfiával vagy ellenáramú megosztással elkülöníthetők. A diasztereomerek elkülönítésére azonban a szintézis egy korábbi fázisában is sor kerülhet, például a 5Q IIA vagy a VII általános képletű vegyületek esetében. Ez a szintézis korábbi fázisában végrehajtott elkülönítés nyilvánvalóan közvetlenül egy speciális (racem) I általános képletű diasztereomer keletkezéséhez vezet. 55 Az I általános képletű racem (elkülönített) diasztereomerek kívánt esetben szokásos eljárásokkal rezolválhatók egy optikailag aktív sav, például (+) vagy (-) borostyánkősav segítségével. Ezt a rezolválást azonban a szintézis egy korábbi fázisában is végre- 6Q hajthatjuk. Ebben az esetben a szintézis közvetlenül egy optikailag aktív I általános képletű vegyület keletkezéséhez vezet. A találmány mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek, valamint ezek elegyei előállítására is kiteljed. 65 Az I általános képletű új vegyületek egy gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós só formájában különíthetők el a reakció elegyből, a reakció végrehajtásának körülményeitől függően. A gyógyászatilag elfogadható sók úgy is előállíthatok, hogy egy I általános képletű szabad bázist egy szerves vagy szervetlen savval, így sósavval, brómhidrogénsawal, jódhidrogénsawal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, almasavval, malonsawal, borostyánkősavval, citromsavval, borkősavval, benzoesawal, aszkorbinsawal reagáltatunk. Rí és R2 definíciójában az „alkilcsoport” kifejezést telített, egyenes- vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, ciklopropil-, ciklobutil-, izopropil-, izobutil- és terc-butilcsoport jelölésére használjuk. Ugyanez érvényes az „alkoxicsoport”-ban jelenlevő alkilcsoportra is X és Y definíciójában. Halogénatom alatt előnyösen klór- vagy brómatomot értünk. Rt definíciójában „alkanoilcsoport” alatt egy 1—4 szénatomos alkánkarbonsavból leszármaztatható csoportot értünk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adagolása történhet az emésztőcsatornán keresztül vagy parenterálisan, előnyösen 0,01-10 mg/kg testsúly napi dózisban. Az I általános képletű vegyületek alkalmas segédanyagokkal társítva szilárd dózisokká, így pirulákká, tablettákká és bevonatos tablettákká préselhetők vagy kapszulákká alakíthatók. Alkalmas folyadékok segítségével az I általános képletű vegyületek injekció formájában is felhasználhatók, oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként. A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös vegyületek a IX általános képletű vegyületek és ezek sói, ahol a szaggatott vonal a korábban megadott jelentésű és Rj és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy (1^4 szénatomos) alkilcsoportot jelent, míg X és Y jelentése egyaránt hidrogénvagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Közelebbről, előnyösek azok a IX általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal egy extra vegyértékű kötést jelent, X jelentése hidrogénatom és Y halogénatomot jelent. A kiindulási anyagok előállítása A II általános képletű 8-klór-helyettesített kiindulási anyag előállítását ismertetjük 6-klór-2-tetraIonból kiindulva. Más II általános képletű kiindulási anyagok ezzel analóg módon állíthatók elő. A) 6-Klór-2-tetralon-pirrolidin-enamin 260 g 6-klór-2-tetralon 1,5 liter benzollal és 208 ml pirrolidinnel készült oldatát nitrogén atmoszférában 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, Dean és Stark-féle vízelválasztót használva a képződött víz összegyűjtésére, A reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és nitrogén3
