178867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nalbufin- és acetaminofen tartalmazó szinergetikus,fájdalomcsillapító kompozivió előállítására
9 178867 10 Fájdalomcsillapító hatás egereknél, antifenilkinon által kiváltott fájdalom esetén A különböző fájdalomcsillapító-szer fajták fájdalomcsillapító hatásának mérésére és összevetésére standard módszer a fenil-p-benzokinon által kiváltott fájdalom megelőzése egereknél, amely módszernél jó egyezés mutatható ki a humán hatásossággal. (H. Blumberg és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 118, 763-766. 1965). Egereknek különböző adagokban beadtunk nalbufin-hidrokloridot, acetaminofent, a nalbufin-hidroklorid és acetaminofen kombinációt vagy placebót, majd intraperitoneálisan injekcióztuk fenil-p-benzokinon fájdalmat kiváltó mennyiségével. A fenil-p-benzokinon készítmény 0,1 mg/ml 5 térfogat%-os vizes etanol oldatban, fájdalmat .kiváltó adagja 1,25 mg/kg, alkalmazott adag 0,25 ml/20g. A fájdalom jelzéséről az egész test kifeszítése vagy az altest összehúzódása tanúskodik: az egereket IQ percig tartjuk megfigyelés alatt a fenil-p-benzokinon beadása utáni 5. perctől kezdődően. Minden egeret egyszer használunk, majd kiselejtezzük. Először meghatározzuk minden fájdalomcsillapító hatásmaximumának idejét az antifenilkinon teszt segítségével. 10 különböző adagot adunk be orálisan minden egyes fájdalomcsillapítóból, valamint meghatározott arányú nalbufin-hidroklorid/acetaminofen keverékből a fájdalomcsillapító hatás csúcsának idején vagy annak közelében. Az ED50 értékeket számszerűen meghatározzuk a Thompson féle átlagolási módszerrel (W. F. Thompson: Bacteriological Rev. 11, 115-145, 1947.), és a 95%-os konfidencia-értékeket a Litchfield és Wilcoxon féle módszerrel számoljuk (J. T. Litchfield, Jr. and F. Wilcoxon: J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113, 1949.). Az ED50 érték itt azt az adagot jelenti, amelynél az egerek 50%-ánál észlelünk fájdalomcsillapító hatást. Egy előzetes kísérletben a nalbufin-hidroklorid fájdalomcsillapító hatásának csúcsideje 5 percnél mutatkozott, ED50 = 7,6 mg/kg (95%-os konfidenciaszint: 5,9 és 9,7). Az acetaminofen fájdalomcsillapító hatásának csúcsideje szintén 5 percnél mutatkozott, ED50 = 119 mg/kg (95%-os konfidenciaszint: 86 és 165). Mivel mindkét fájdalomcsillapítószer hatásának csúcsideje ugyanannál az időnél mutatkozott, a nalbufin hidroklorid és az acetaminofen kombinált adagjainak fájdalomcsillapító hatását is 5 percnél tanulmányoztuk. A nalbufin-hidroklorid és az acetaminofen együtthatását egereken végzett kísérletben fenil-p-benzokinon által kiváltott fájdalom esetén az 1. táblázatban található számértékek és az 1. ábrán látható Loewe 5 féle izobologram szemléltetik (S. Loewe: Pharm« Rev. 9, 237—242, 1957). Az 1. ábrán a két fájdalomcsillapítószer egyedi ED50 értékeit összekötő ferde egyenes folytonos vonal a két szer egyszerű additív hatását mutatja. A két szaggatott vonal a 10 folytonos vonal két oldalán az additív hatás 95%-os konfidenciaszintjét szemlélteti. Az egyenes és az origó közötti területre eső ED50 értékek a hatások fokozódását mutatják (nem várt hatásfokozódás), míg az egyenesen kívülre eső értékek a szerek ellen- 15 tétes hatását mutatnák. Az origóból kiinduló 5 ferde vonal a nalbufin-hidroklorid és acetaminofen adagok arányát mutatja, amelyet az egereknek beadtunk a hatóanyagok kombinált adagolásakor. A minden ED50 értékponton felrajzolt függőleges és vízszintes 20 vonalak a 95%-os konfidenciaszinteket mutatják. Az 1. ábrán láthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított nalbufin-hidroklorid./acetaminofen kompozíciók 1 : 2 és 1 : 70 közötti arányokban nem várt hatásfokozódást mutatnak, mivel az ilyen 25 arányú kompozíciók ED50 értékeinek 95%-os konfidenciaszint-értékei sem haladják meg az additivitás vonalát. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás szintetikus hatású, gyógyszerkompozíciók előállítására, azzal jellemezve. 35 hogy N-ciklobutilmetil-14-hidroxi-dihidro-normorfint, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és N-(4-hidroxi-fenil)-acetamidot 1 : 2 és 1 : 70 közötti súlyarányban tartalmazó elegyet mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos hordozó- és 40 segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1 :8 és 1 : 60 közötti súlyarányban használjuk. 45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat 1 : 15 és 1 :50 közötti súlyarányban használjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a nalbufin sójaként 50 annak hidrokloridját használjuk. 2 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824660 - Zrínyi Nyomda, Budapest 5
