178851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok előállítására
5 178851 6 6. példa A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav hidrokloridsóját a sav benzolos oldata és gáz alakú hidrogén-klorid reagáltatása útján állítjuk elő. 150°C-on bomlás közben olvad. 7. példa 2-(2-Fenil-6-benztiazolil)-propionsav-metilészter előállítása 100 ml vízmentes metanolban feloldunk 6 g 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsavat, majd néhány csepp tömény kénsav adagolása után a kapott reakcióelegyet az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a kapott oldatot eredeti térfogatának felére betöményítjük, majd az észtert azonos térfogatú jéghideg víz adagolása útján kicsapjuk. 5 g mennyiségben a 86 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. példa A 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav kétféle enantiomerjének szeparálása racemátból a) Jobbraforgató enantiomer (dimetil-formamidos oldatban) Előállítjuk 2-butanonban a sav balraforgató a-fenil-etilaminnal alkotott sóját úgy, hogy 50 g sav 500 ml 2-butanonnal képzett oldatához hozzáadjuk 19 g amin 50 ml 2-butanonnal készült oldatát. Ekkor 51 g mennyiségű csapadék képződik. Ezt azután hatszor egymás után minimális mennyiségű 2-butanonból átkristályosítjuk, 10 g mennyiségben olyan sót kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)p2 = -22,5° (c=2g/100ml, oldószer metanol). A szabad savat ezen aminsó vizes oldatának sósavval végzett kezelése útján kapjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd izopropanol és víz 2 :1 térfogatarányú elegyéből ismételten átkristályosítjuk, 35%-os hozammal a 179 °C olvadáspontú jobbraforgató enantiomert kapva. b) Balraforgató enantiomer (dimetil-formamidos oldatban) Az a) lépés szerint előállított királis só átkristályosításához használt oldószert bepároljuk, majd sójából a balraforgató enantiomerben kissé feldúsult savat felszabadítjuk. így 25 g savat kapunk, amelyből 28 g királis só állítható elő úgy, hogy 10,3 g jobbraforgató a-fenil-etilamin 540 ml 2-butanonnal készült oldatával reagáltatjuk a savat. 2-Butanonból végzett háromszori átkristályosítás után a só fajlagos forgatóképessége (a)p2 = + 23° (c = 2 g/100 ml, oldószer metanol). A savat sójából felszabadítjuk, majd először izopropanol és víz 2: 1 térfogatarányú elegyéből, azután 2-butanon és ciklohexanon 1 :2 térfogatarányú elegyéből ismételten átkristályosítjuk, amikor 25%-os hozammal olyan balraforgató enantiomert kapunk, amelynek optikai tisztasága 98% körüli. Fajlagos forgatóképessége (a)p=-81° (c = 0,1 g/ml, dimetil-formamid), olvadáspontja 179 °C. Az I képletű vegyület, illetve említett származékai prosztaglandinok bioszintézisét gátolják és a gátlási dózisban ugyanakkor fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. További hatásukként említhető a vérlemezkék aggregálódását gátló hatásuk, valamint az endotoxin által kiváltott sokk okozta kardiovaszkuláris hatással szembeni védőhatásuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatása egereken a fenil-benzokinon kiváltotta vergődési vizsgálattal igazolható. Ebben a vizsgálatban a racém 1 képletű sav orális beadás esetén mért ED50 értéke 3—6 mg/testsúlykg. Ez a fájdalomcsillapító hatás ráadásul tartós, 12,5 mg/kg nagyságú dózis beadása után 24 órával még mindig 42%-os fájdalomcsillapító hatást mutat. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek patkányok vérlemezkékben gazdag plazmájában az ADP segítségével in vitro kiváltható aggregálódást gátolják. így például a 2-(2-fenil-6-benztiazolil)-propionsav-nátriumsó ebben a vizsgálatban tízszer kisebb koncentrációban hatásos, mint az acetil-szalicilsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek a prosztaglandinok bioszintézisére kifejtett hatását az arachidonsav, azaz ennek a bioszintézisnek a prekurzorja toxicitásával szemben mutatott védőhatással lehet igazolni. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan 0,5 mg/kg dózisban beadva csökkenthető azoknak az egereknek a mortalitása, amelyeknek előzetesen arachidonsav letális dózisát adjuk be. Intravénás beadás esetén az I képletű sav oldható sói, elsősorban a nátriumsója azonos dózisokban hatásos. Az I képletű savnak a 8. példában ismertetett módon előállított jobbraforgató enantiomeije gyógyászati hatékonyság szempontjából a megfelelő racemáttal vethető össze, de hatékonyabb balraforgató homológjánál. Végül 1 mg/kg nagyságú intravénás dózisban beadva, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elaltatott kutyákon védőhatást fejtenek ki az Escherichia coli termelte endotoxin által kiváltott sokk okozta kardiovaszkuláris hatásokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek embereknek a legkülönbözőbb gyógyászati készítmények formájában, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be olyan dózisokban, amelyek hatásosak fájdalom, láz, fájdalmas menstruáció és sokkos állapotok, illetve olyan megbetegedések kezelésében, amelyeknél a vérlemezkék aggregálódásának a csökkentése jelentős tényező. Az egységnyi dózis a beadás módjától, illetve a gyógyászati készítményekhez hatóanyagként választott vegyület jellegétől függ. A parenterális vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokat előnyösen vizes hígítókkal készítjük el, a hatóanyagot olyan kémiai formában használva, amely oldódik az ilyen közegben. E célra például egy alkálifémkationnal 3 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65
