178816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intravénás adagolásra alkalmas vizes oldat előállítására
3 178816 4 hozzáadott cukoralkoholok vagy cukor nemcsak jó elviselhetőségű, hanem többnyire tápanyag is. A jelen találmány tárgya tehát eljárás szulfonamid és 2,4-diamino-5-(3\4!,5’-trimetoxi-benzil)-pirimidin szulfonamid-potendátor jó elviselhetőségű, intravénás adagolására alkalmas, fiziológiás tartományba eső pH-értékű vizes oldatának előállítására, a szulfonamid vízoldható, gyógyszerészetileg elviselhető sójának vízben való oldásával, a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a szulfonamid-potendátort legalább 5 súly% cukoralkoholt és/vagy glükózt és/vagy fruktózt tartalmazó vizes oldatban oldjuk, és szulfonamidként 3-metoxi-4-(4’-amino-benzol-szulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt adunk hozzá, emellett az említett szulfonamid sóját vagy a szulfonamid-potenciátor oldatának készítésére szolgáló vízmennyiségben oldjuk fel a többi alkotórész hozzáadása előtt, vagy a szulfonamid-potendátor oldatához vizes oldat formájában adjuk hozzá, emellett a végső oldatban a szulfonamid-tartalmat, a szabad vegyületre vonatkoztatva, 0,1—1 súly%-ra, a szulfonamid-potendátor-tartalmat 0,02—0,15 súly%-ra és a cukoralkohol- és/vagy glükóz- és/vagy fruktóz-tartalmat 5-40 súly%-ra és szükség esetén a pH-értéket 6-8 tartományon belüli, előnyösen 7,4-pH-értékre állítjuk be. Cukoralkoholként előnyösen szorbitot, xilitet vagy mannitot alkalmazunk, közülük a két előbbi egyidejűleg tápanyag is. A cukrok, a glükóz és fruktóz, egyenként vagy elegyenként is alkalmazhatók. Szintén használható a két cukor invertóznak nevezett elegye, amely nyerscukor hasításakor keletkezik. A cukoralkoholok és/vagy cukrok mennyisége a találmányban megadott határokon belül az előállítandó oldatban levő kívánt szulfönamid-potendátor-koncentrádóhoz és így a szulfonamid koncentrációhoz is igazodik. Általában azt lehet mondani, hogy nagyobb cukoralkohol- vagy cukor-koncentrációval nő a szulfonamid-potendátor mennyisége, ami oldatban tartható. Akadnak azonban eltérések is az oldhatósági viselkedésben a találmány szerinti hozzáadandó cukoralkoholok vagy cukrok alkalmazásakor, így például xilit alkalmazásakor több hatóanyag oldható fel adott térfogatú vízben, mint azonos mennyiségű mannit vagy szorbit alkalmazásakor. Infúziók esetében a szükséges hatóanyagkoncentráció elérése céljából a találmány szerinti adalékok mennyisége az oldatban körülbelül 10%-ot tesz ki. Mivel a legtöbb találmány szerinti adalék tápanyag is, ezek bemérése ahhoz is igazodik, hogy mennyi tápanyagot kell az oldatnak tartalmazni. Ez azt jelenti, hogy ilyen körülmények között az oldat cukoralkohol és/vagy cukor-tartalmát magasabbra választjuk, mint ami tiszta oldat eléréséhez szükséges lenne. Az oldáshoz szükséges mennyiségen belül egy meghatározott tápanyagszint beállítása például a tápanyagnak nem számító mannit és a tápanyagnak számító xilit, szorbit, glükóz vagy fruktóz mennyiségének kombinálásával lehetséges. Az oldatok szokásos módszerekkel infúziókká vagy injektióvá dolgozhatók fel a továbbiakban. Ha a találmány szerinti adalékokként cukoralkoholokat használunk, akkor minden szokásos sterilizációs technika alkalmazható. Glükóz vagy fruktóz adalékként való használatakor ellenben ügyelni kell arra, hogy 90 °C feletti hőmérsékleten végzett sterilizáció esetén a Maillard-reakció miatt sötét elszíneződés lép fel. Ilyen oldatok sterilezésére azonban az összes szokásos, alacsony hőmérsékleten végzendő technika, például steril szűrés vagy tindallozás rendelkezésre áll. 1. példa 90 ml vízhez 320 mg 3-metoxi-4-(4’-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt és 44,72 mg nátrium-hidroxidot adva 80 °C-on elkészítjük a szulfonamid nátriumsójának vizes oldatát. Az oldathoz 7000 mg szorbitot, majd utána 64 mg 2,4-diamino-5-(3’,4^5htrimetoxi-benzil)-pirimidint adunk, mire tiszta oldat keletkezik. Az oldat pH-ját 0,55 ml 0,1 n sósavoldattal 7,4-re állítjuk, majd az oldatot vízzel 100ml-re töltjük fel. Az így kapott oldat sterilizálás után infúziós célokra használható. Azonos koncentrációjú, de 250 ml térfogatú infúziós oldat készítéséhez 800 mg szulfonamidot, 111,8 mg nátrium-hidroxidot, 17500 mg szorbitot és 160 mg 2,4-diamino-5-(3’,4’,5,-trimetoxi-benzil)-pirimidint használunk, amelyeket fent megadottak szerint dolgozunk fel. 2. példa 1600 mg 3-metoxi-4-(4’-amino-benzolszulfonamido)-l,2,5-tiadiazolt oldunk 223,6 mg nátrium-hidroxiddal együtt 200 ml vízben 80 °C hőmérsékleten. 25000 mg xilit hozzáadása után 320 mg trúnethoprimet oldunk fel benne. A 7,4 pH beállítása céljából 1,375 ml 0,1 n sósavoldatot adunk hozzá, majd az oldatot feltöltjük 250 ml-re. A szokásos sterilizálás után infúziós oldatként használható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás szulfonamid és 2,4-diamino-5-(3’,4’,5’-trimetoxi-benzil)-pirimidin szulfonamid-potendátor jó elviselhetőségű, intravénás adagolásra alkalmas, fiziológiás tartományba eső pH-értékű vizes oldatának előállítására, a szulfonamid vízoldható, gyógyszerészetileg elviselhető sójának vízben való oldásával, azzal jellemezve, hogy a szulfonamid-potendátort legalább 5 súly% cukoralkoholt és/vagy glükózt és/vagy fruktózt tartalmazó vizes oldatban oldjuk, és szulfonamidként S-metoxi-d^A’-amino-benzol-szulfonamido)-1,2,5-tiadiazcdt adunk hozzá, emellett az említett szulfonamid sóját vagy a szulfonamid-potendátor oldatának készítésére szolgáló vízmennyiségben oldjuk fel a többi alkotórész hozzáadása előtt, vagy a szulfonamid-potendátor oldatához vizes oldat formájában adjuk hozzá, emellett a végső oldatban a szulfonamid-tartalmat, a szabad vegyületre vonatkoztatva, 0,1—1 súly%-ra, a szulfonamid-potenciátor-tartalmat 0,02—0,15 súly%-ra és a cukoralkohol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
