178812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-naftiloxi)-propion-amidoxim optikai izomerjei előállítására
178812 4 mázhatok az agresszivitás fokozódásával járó állapotok (például oligofrénia) kezelésére. Az állatgyógyászatban a fenti izomerek az állatok szállításkor fellépő agresszivitásának csökkentésére alkalmazhatók. 5 A 2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxim optikailag aktív izomeijeit vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon gyógyászati10 készítményekké alakíthatjuk. E készítményeket a humán- és állatgyógyászatban egyaránt felhasználhatjuk orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolva. A farmakológiai kísérletek eredményeiből meg- 15 állapítható, hogy a (+)-2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxim agresszivitásgátló aktivitása gyakorlatilag azonos a racém keverékével. A (+)-2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxim-hidroklorid és a racém keverék hidroklorid-só agresszivitás-20 gátló hatásának összehasonlítását két vizsgálatban végeztük. Mindkét esetben a vegyületek agresszivitásgátló hatását harcos patkányok agresszivitására kifejtett aktivitásának vizsgálatával határoztuk meg, a 168 062 számú magyar szabadalmi leírásban ismer- 25 tetett módszerrel. Az első kísérlet-sorozatban mindkét vegyület esetében harcos patkányok agresszivitásának százalékos csökkenését határoztuk meg, kontroll állatokhoz viszonyítva, a hatóanyagok orális úton való beadását 30 követő 30. percben. Az 1 és 2 mg/kg dózisban perorálisan adagolt hatóanyagok azonos eredményt adtak, azaz 1 mg/kg dózisban az agresszivitást 30%-kal, 2 mg/kg dózisban pedig 40%-kal csökkentették. A fenti eredmények azt is igazolják, hogy a ra- 35 cém keveréket alkotó két izomer agresszivitásgátló aktivitása azonos mértékű. A második kísérletsorozatban a vizsgált vegyületek harcos patkányok agresszivitására kifejtett aktivitásának vizsgálatánál, a vegyületek közepes EDS0 40 értékét határoztuk meg, a hatóanyagokat 1-től 3 mg/kg dózisban adagolva. Vizsgáltuk a beadagolást követő 30. és 60. percben a megtámadott egerek számát. Ebben a kísérletsorozatban az ED50 értéknek mindkét esetben azt a hatóanyagdózist te- 45 kintettük, amely a megtámadott egerek számának 50%-os csökkenéséhez vezetett, a kontroll állatokéhoz viszonyítva. A (+)-2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxím-hidroklorid EDS 0 értéke 2 mg/kg-nak adódott, míg a racém keverék hidroklorid sójának ED50 50 értéke = 2,7 mg/kg. Tekintettel arra, hogy az ED5 0 érték fenti módon való meghatározásánál több paramétert kell figyelembe venni, megállapítható, hogy a mutatkozó különbségek nem szignifikánsak. A második kísérletsorozatban kapott eredmények megerősí- 55 tik az első kísérletsorozat eredményeiből levonható következtetést. A kísérleteket 48 kezelt patkánnyal és 8 kontroll állattal végeztük. Meghatároztuk továbbá a találmány szerinti vegyületek izolált egerek agresszivitására kifejtett ha- eo tását. A vizsgálatokat a 168 062 számú magyar szabadalmi leírásban leírt módszerrel végeztük, azzal a különbséggel, hogy kontrollként szeparált egérpárokat alkalmaztunk. A (+)-2-(l-naftiloxi)-propionimidoxim-hidroklorid agresszivitásgátló hatását a ra- 65 cém-keverék hatásával hasonlítottuk össze. Mindkét vegyület közepes EDS0 értékét határoztuk meg, a vizsgálandó vegyületeket 0,5-től 3 mg/kg dózisban alkalmazva, a hatóanyag beadását követő 30. percet követő 3 percen át az egerek összecsapásai számának csökkenésének vizsgálata alapján. A vizsgált 71 pár aktivitásának csökkenését az azonos időben vizsgált 12 kontroll pár összecsapásai számának százalékában fejeztük ki. A (+)-2-( 1 -naftiloxi)-propion-amidoxim-hidroklorid és a racém-keverék hidroklorid sójának ily módon számított EDS0 értékei 1,8 mg/kg, illetve 2,2 mg/kg. Mint már említettük az EDS 0 érték fenti módon való meghatározásánál több paramétert kell figyelembe venni, ezért megállapítható, hogy az ED50 értékek között mutatkozó különbségek nem szignifikánsak. A második kísérletsorozatban kapott eredmények az első kísérletsorozatban kapott eredményekkel összhangban vannak és azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek agresszivitásgátló hatásának aktivitása gyakorlatilag azonos. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (+)-2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxim ugyanakkor kevésbé toxikus mint a racém 2-(l-naftiloxi)-propion-amidoxim. Az előbbi LDS 0 értéke patkányokon 90 mg/kg per os, az utóbbié 108 mg/kg per os. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk. 1. példa (+)-2-( 1 -naftiloxi)-propion-amidoxim-hidroklorid előállítása A) lépés: (+)-2-(l-naftiloxi)-propionitril 16,1 h (0,117 mól finoman porított, vízmentes káliumkarbonát 16,8 g (0,117 mól) a-naftol és lOUml metil-etil-keton elegyében való szuszpenzióját erélyes keverés közben 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az elegybe 10,7 g (0,12 mól) (+)-a-klór-propionitril és 0,5 g káliumjodid 15 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott maradékot etiléterben felvesszük. Az éteres oldatot 5%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, végül frakcionáltan desztilláljuk. (+)-2-(l-naftiloxi)-propionitrilt kapunk. Fp.: 121-125 °C/0,3 Hgmm, n^3 = 1,5894, [û]è°= + 2°. B) lépés 9,80 g (0,05 mól) (+)-2-(l-naftiloxi)-propionitrilt és 3,37 g (0,05 mól) hidroxilamin-hidroklorid 75 ml etanollal készített oldatához 1,15 g (0,05 atomsúly) 2
